西達本胺維持治療預防外周T細胞淋巴瘤患者自體外周血干細胞移植術后復發的效果和安全性

賈 冉 周 航 黃 金

外周T細胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)主要因異常的胸腺T淋巴細胞克隆所致的一種惡性腫瘤，包括眾多具有獨特的生物學特征亞型，其中PTCL-非特指型最為常見，約占PTCL亞型的26%[1]。PTCL屬于侵襲性淋巴瘤，診斷后需立即采取治療措施，但目前缺乏針對性治療PTCL的方案。以蒽環類的CHOP方案是PTCL一線治療方案，但不能取得滿意療效，5年總生存期僅在30%左右[2]。自體外周血干細胞移植(AHSCT)技術的出現，將PTCL患者總生存率提高了原來的10%左右，治療效果較傳統治療化療好，但存在移植后易復發的問題，術后復發率高達50%[3]。近年來，隨著臨床研究的不斷深入，出現了多種新型抗腫瘤藥物。西達本胺是我國原創的一種新型組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitors，HDACIs)，主要治療難治性PTCL，目前已在該病臨床治療中得到較好應用[4]。本文將探究西達本胺對接受AHSCT治療的PTCL患者術后疾病復發及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經本院醫學倫理委員會審批，選取2015年12月至2019年6月我院收治的75例PTCL患者作為研究對象。納入標準：①經病理組織學檢查診斷為PTCL[5]；②均接受AHSCT術，術后1個月造血重建穩定、原發病穩定，估計生存期>3個月；③年齡25～60歲；④自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②嚴重心肝腎功能不全；③嚴重認知或精神障礙，不能完成本研究。根據術后是否采取西達本胺維持治療，將75例PTCL患者分為觀察組40例、對照組35例。2組患者一般資料比較無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法

所有患者均接受AHSCT治療。對照組術后給予定期隨訪。觀察組患者術后1個月造血穩定后，給予西達本胺(國藥準字H20140129，深圳微芯生物科技有限責任公司)治療，口服，2次/周，30 mg/次，早餐后0.5 h服用。治療期間定期隨訪，觀察不良反應的發生情況。術后隨訪2年，并每個月定期進行血常規、肝功能檢查。對于復發患者實施硼替佐米、吉西他濱等二線治療方案。

1.3 觀察指標

療效評估：2組患者術后1個月造血穩定后，進行PET/CT檢查，評估疾病緩解情況。評價標準：分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進展(PD)，有效率=(CR+PR)/總例數×100%[6]。

隨訪半年，統計復發病例，比較2組復發率；觀察患者生存情況，記錄無進展生存期( progression free survival，PFS) 、總生存期( overall survival，OS)，PFS為從入組至第 1 次發生疾病進展或任何原因死亡的時間，OS為從入組至任何原因死亡的時間，計算半年內無進展生存率和總生存率[7]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 術后療效比較

2組術后有效率分別為95.0%(38/40)、88.57%(31/35)，無顯著差異(χ2=0.357，P=0.550)，見表2。

表2 術后療效比較/例

2.2 2組術后半年生存率及生存期比較

觀察組無進展生存率、總生存率顯著高于對照組，PFS、OS顯著大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3，圖1。

圖1 2組患者半年生存曲線

表3 2組術后半年生存率及生存期比較

2.3 2組術后半年復發率比較

觀察組術后半年復發率為12.5%(5/40)，顯著低于對照組的34.29%(12/35)，差異有統計學意義(χ2=5.054，P=0.025)。

2.4 西達本胺維持治療的安全性分析

觀察組出現血液系統Ⅰ級不良反應3例、Ⅱ級不良反應1例，消化系統Ⅰ級不良反應2例，心血管系統Ⅰ級不良反應1例，神經系統Ⅰ級不良反應2例、Ⅱ級不良反應2例，全身反應Ⅰ級不良反應2例、Ⅱ級不良反應2例，總不良反應發生率為37.5%(15/40)。

3 討論

PTCL是一種復雜性惡性腫瘤，發病率相對較低，但臨床表現缺乏特異性，侵襲性高，目前尚缺乏標準的治療方案[8]。AHSCT是指將自身來源的造血干細胞在實施超劑量放化療后，經靜脈輸入患者體內以替代原來的造血干細胞，讓患者的正常免疫及造血功能能夠重建[9]。AHSCT常用于骨髓瘤、淋巴瘤等惡性腫瘤的鞏固治療，但該治療方案只能夠延長患者的生存時間，并不能夠達到治愈的效果，術后仍然存在復發的問題[10]。故尋找能夠提高PTCL治療效果、降低復發率的治療方案是當前亟待解決的問題。

目前，開發靶向藥物逐漸成為臨床研究熱點。組蛋白去乙?；耙阴；钦{控基因重要的環節之一，兩者間的平衡由組蛋白乙?；?Histone acetyltransferase，HATs)和組蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases，HDACs)共同維持[11]。研究發現，HDACs在多種腫瘤中呈高表達，與疾病預后有關[12]。體外研究顯示，抑制HDACs的活性能誘導腫瘤細胞凋亡，腫瘤轉移受阻，故HDACIs逐漸成為備受關注的新型抗腫瘤藥物[12]。HDACIs能抑制腫瘤組織細胞生長、阻止腫瘤血管形成、促進細胞分化及誘導腫瘤細胞凋亡，進而發揮抗腫瘤作用[13]。國外已研究出多種HDACIs，如羅米地辛、貝利司他等。西達本胺是我國自主研發的一種HDACIs，國外研究顯示該藥對血液系統腫瘤療效確切，對難治性PTCL具有較好遠期療效，而我國仍處于初步研究階段[14]。付金月等[15]采用西達本胺聯合化療方式治療PTCL，有效率(68.8%)較單純化療組(27.3%)顯著提高，但血液學、胃腸道反應及感染的不良反應較嚴重。本研究將西達本胺與AHSCT聯合起來治療PTCL，首先對患者實施AHSCT，術后1個月開始進行西達本胺維持治療，AHSCT術后評估療效，觀察組35例獲得完全緩解，3例部分緩解，總有效率(95.0%)與對照組(88.57%)比較無顯著差異。西達本胺維持治療半年后，5例復發，其中抑制后未達到CR的5例患者均在抑制后半年內復發，有3例出現新病灶，但總復發率(12.5%)顯著低于對照組(34.29%)，提示AHSCT術后西達本胺維持治療有助于降低復發率。分析AHSCT術后西達本胺維持治療半年內生存期，發現觀察組FS、OS顯著大于對照組，無進展生存率(75.0%)及總生存率(90.0%)顯著高于對照組(51.43%、60.0%)，提示PTCL患者接受AHSCT術后予以西達本胺維持治療，能改善患者近期生存情況，延長生存期，提高生存率。本研究還發現，西達本胺維持治療3個月內不良反應發生率較高，主要發生在血液系統，表現為血液學毒性反應，包括貧血、血小板減少、白細胞減少，停藥一段時間后再次予以西達本胺維持治療后未出現不良反應；2例消化不良，1例頭暈，血栓事件1例，總不良反應發生率為37.5%，但以上不良反應均為Ⅰ～Ⅱ級反應，無Ⅲ～Ⅳ級不良反應，提示AHSCT術后PTCL患者對西達本胺耐受性較好。

綜上，對PTCL患者AHSCT術后予以西達本胺維持治療，能降低復發率，延長近期生存期，提高生存率，促進預后，且無嚴重不良反應，安全事件可控，有一定臨床應用價值。