兒童藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)控中的常見(jiàn)問(wèn)題與對(duì)策

周 奕，凌菁菁，李平凡，王 燕

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫兒童醫(yī)院 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，無(wú)錫 214023

目前我國(guó)兒童用藥現(xiàn)狀不容樂(lè)觀，兒童用藥靠掰、劑量靠猜，成人藥濫用于兒童的問(wèn)題，已經(jīng)成為了一個(gè)困擾家長(zhǎng)、兒科醫(yī)生的社會(huì)問(wèn)題，也是需要政府、企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同解決的難點(diǎn)問(wèn)題。為保障兒童用藥、滿(mǎn)足兒科臨床用藥需求，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委聯(lián)合多部門(mén)于2016、2017、2019 年相繼3 次發(fā)文鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單[1]，公示計(jì)105 種臨床必需且缺乏適宜劑型、規(guī)格的藥品。2021 年6 月1日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心開(kāi)通“兒童用藥專(zhuān)欄”，將兒童用藥相關(guān)政策法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則等予以集中公布，各項(xiàng)政策表明，國(guó)家對(duì)兒童專(zhuān)用藥物的開(kāi)發(fā)日益重視，開(kāi)展兒童藥物臨床試驗(yàn)是其中不或缺的重要環(huán)節(jié)，具有重要的意義。根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局截止2021 年6 月30 日的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)目前共有1113 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)完成了藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)備案，其中兒科專(zhuān)科醫(yī)療機(jī)構(gòu)僅有30 家（20 家為兒童專(zhuān)科醫(yī)院，10 家為婦女兒童專(zhuān)科醫(yī)院），而有兒科相關(guān)專(zhuān)業(yè)組的機(jī)構(gòu)也僅有146 家，這表明兒科藥物上市前研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍是少數(shù)。

基于兒童群體的特殊性，兒童藥物臨床試驗(yàn)也有著與成人試驗(yàn)很多的不同點(diǎn)，比如，兒童受試者招募困難；兒童藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目較少且研究者經(jīng)驗(yàn)缺乏[2]。隨著我國(guó)于2017 年正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)，我國(guó)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)管越來(lái)越嚴(yán)格，對(duì)試驗(yàn)質(zhì)量的要求也越來(lái)越高[3]。因此兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)兒童藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行全過(guò)程的動(dòng)態(tài)管理，是保證試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)、可靠、真實(shí)的重要手段[4]。本研究通過(guò)回顧無(wú)錫市兒童醫(yī)院自2018 年以來(lái)所承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目,總結(jié)質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，分析并歸納試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中的質(zhì)控要點(diǎn)，以期為后續(xù)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的良好運(yùn)行打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

1 本院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簡(jiǎn)況

本院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)于2018 年5 月接受了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)場(chǎng)資格認(rèn)定，并于同年7 月獲得正式批準(zhǔn)，截止至2021 年6 月30 日，醫(yī)院共承接了藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目19 項(xiàng)，收集所有項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程中的質(zhì)控報(bào)告和相關(guān)資料，其中包括立項(xiàng)資料、研究病歷、病例報(bào)告表、知情同意書(shū)、藥品管理文檔、樣本管理文件等，對(duì)文牘資料進(jìn)行分類(lèi)整理。

2 問(wèn)題與對(duì)策

質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題主要集中在以下5 個(gè)方面。

2.1 知情同意及知情同意書(shū)簽署

質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)問(wèn)題有：①病歷中未記錄研究者與受試者簽署知情同意書(shū)的具體時(shí)間；②知情同意書(shū)中倫理聯(lián)系人及聯(lián)系方式缺失；③已簽署的正、副兩份知情同意書(shū)均在受試者文件夾中，副本卻未交給受試者；④入組后在試驗(yàn)過(guò)程中，年滿(mǎn)8周歲的受試者未及時(shí)簽署其書(shū)面知情同意書(shū)。

兒童作為弱勢(shì)群體，其參加藥物臨床試驗(yàn)有別于成人受試者，知情同意的對(duì)象往往比成人項(xiàng)目多，研究者除了需要與受試者的法定監(jiān)護(hù)人（父母）溝通，甚至還需與受試者的實(shí)際撫養(yǎng)人（如祖父母、外祖父母）進(jìn)行講解，對(duì)有一定理解能力的受試者本人，也需要用通俗易懂的語(yǔ)言和簡(jiǎn)潔的表達(dá)方式進(jìn)行溝通，使其理解。這就要求兒童項(xiàng)目的研究者具有更多的耐心、付出更多的時(shí)間與精力。

在簽署知情同意書(shū)時(shí)，還應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①8周歲以下為無(wú)民事行為能力者，需要取得其監(jiān)護(hù)人的書(shū)面知情同意；8 周歲及8 周歲以上的為限制民事行為能力者，除了取得其監(jiān)護(hù)人的書(shū)面知情同意，還需要取得其本人的書(shū)面知情同意。一些試驗(yàn)項(xiàng)目周期長(zhǎng)，試驗(yàn)期間需要關(guān)注受試者的年齡變化，及時(shí)簽署書(shū)面知情同意書(shū)。②研究者應(yīng)增強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）意識(shí)；深刻理解知情同意過(guò)程是對(duì)受試者權(quán)益的保護(hù)；知情同意書(shū)上需要填寫(xiě)的信息應(yīng)完整，其中一份必須交由受試者及其監(jiān)護(hù)人保管。③沒(méi)有記錄就沒(méi)有發(fā)生。研究者應(yīng)該在研究病歷中如實(shí)記錄知情同意過(guò)程，重點(diǎn)記錄研究者對(duì)受試者及其監(jiān)護(hù)人提出問(wèn)題的回答，以及雙方簽署知情同意書(shū)的具體日期、時(shí)間。

2.2 原始資料收集

原始資料收集方面包括以下問(wèn)題：①未收集簽署知情同意書(shū)的監(jiān)護(hù)人身份證明文件、與受試者的關(guān)系證明文件（如出生證明、戶(hù)口簿）；②受試者提供的外院病歷資料上性別、出生年月與本人不符；③收集的原始資料上未見(jiàn)研究者審核簽字。臨床試驗(yàn)必須保證試驗(yàn)的真實(shí)性，受試者及其監(jiān)護(hù)人的身份證明文件是證明受試者真實(shí)存在的必備資料，試驗(yàn)項(xiàng)目的入、排標(biāo)準(zhǔn)還往往涉及到受試者的病史，研究者在收集這些資料時(shí)，應(yīng)仔細(xì)核對(duì)并簽字確認(rèn)。

2.3 試驗(yàn)方案執(zhí)行

未嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案的問(wèn)題主要包括以下幾點(diǎn)：①違反方案入選、排除標(biāo)準(zhǔn)而納入受試者；②尚未完成全部的篩選期檢查，就對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)用藥；③受試者尚未結(jié)束末次給藥，就進(jìn)行出組安全性檢查；④方案規(guī)定的檢查項(xiàng)缺失或未做；⑤試驗(yàn)過(guò)程中受試者使用了方案規(guī)定的禁用藥物；⑥觀察隨訪點(diǎn)超過(guò)方案規(guī)定時(shí)間窗。

在召開(kāi)項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)時(shí)，應(yīng)對(duì)研究者認(rèn)真進(jìn)行方案培訓(xùn)，并在啟動(dòng)會(huì)時(shí)將項(xiàng)目操作流程明確到各個(gè)環(huán)節(jié)，在實(shí)施過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案，在試驗(yàn)方案更新獲批后，也應(yīng)及時(shí)執(zhí)行最新版本的方案。在對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)前，研究者應(yīng)再次逐一核對(duì)入、排標(biāo)準(zhǔn)，確定各項(xiàng)符合條件后，再進(jìn)行隨機(jī)。在兒童藥物臨床試驗(yàn)中，不少監(jiān)護(hù)人本著對(duì)孩子的愛(ài)護(hù)心理，在受試者病情好轉(zhuǎn)時(shí)，拒絕再做方案規(guī)定的一些有創(chuàng)檢查（如采血），或由于受試者年齡太小，收集留尿困難，導(dǎo)致無(wú)法檢測(cè)尿液，檢測(cè)依從性差。研究者面對(duì)這一情況，應(yīng)首先提高自身對(duì)GCP 的認(rèn)識(shí)和對(duì)方案的理解，從受試者安全性和數(shù)據(jù)有效性的角度出發(fā)，與受試者、監(jiān)護(hù)人進(jìn)行深入溝通，盡可能地取得他們的理解，按照方案要求完成相關(guān)檢查。對(duì)于經(jīng)反復(fù)溝通，受試者及其監(jiān)護(hù)人仍拒絕、或因其他特殊原因無(wú)法執(zhí)行的檢查項(xiàng)目，研究者應(yīng)及時(shí)與監(jiān)查員溝通，并在病歷中記錄如實(shí)說(shuō)明。因兒童群體的特殊性，倫理委員會(huì)應(yīng)從保護(hù)受試者的角度出發(fā)，在保證試驗(yàn)方案的科學(xué)性基礎(chǔ)上，盡可能地減少有創(chuàng)檢查，減少受試者的痛苦，從而提高方案的可行性。研究者在與受試者及其監(jiān)護(hù)人進(jìn)行知情同意時(shí)，應(yīng)該將方案規(guī)定的禁忌用藥予以告知，如果受試者為住院患者，也應(yīng)同時(shí)告知該受試者治療的相關(guān)醫(yī)生，從而盡可能避免試驗(yàn)中出現(xiàn)禁用藥物。

新冠疫情期間，不少試驗(yàn)項(xiàng)目出現(xiàn)了受試者因疫情無(wú)法及時(shí)來(lái)院隨訪的情況，研究者應(yīng)與項(xiàng)目組溝通，及時(shí)讓受試者就近完成項(xiàng)目相關(guān)的安全性檢查，將藥品通過(guò)合格的物流寄送給受試者，保證受試者用藥，并在條件允許下，盡快安排受試者來(lái)院完成隨訪。

2.4 試驗(yàn)記錄

試驗(yàn)記錄方面存在的問(wèn)題頗多：①病例報(bào)告表、日記卡填寫(xiě)不規(guī)范或有漏填，錯(cuò)誤處未按規(guī)范修改；②研究者簽名使用醫(yī)院工號(hào)代替；③研究病歷與受試者日記卡中記錄的合并用藥不符，且未做說(shuō)明；④合并用藥記錄不全；⑤試驗(yàn)藥品配置時(shí)間在發(fā)藥時(shí)間之前；⑥留存的生物樣本寄送單底聯(lián)字跡模糊，無(wú)法辨認(rèn)。研究者在填寫(xiě)試驗(yàn)相關(guān)文件及表格時(shí)，應(yīng)仔細(xì)閱讀填寫(xiě)說(shuō)明，規(guī)范填寫(xiě)。涉及到不同研究人員書(shū)寫(xiě)記錄不同的文件時(shí)，應(yīng)注意時(shí)間前后順序，以同一計(jì)時(shí)器時(shí)間為準(zhǔn)，避免出現(xiàn)時(shí)間誤差。現(xiàn)在很多藥物臨床試驗(yàn)都設(shè)計(jì)了受試者日記卡，用于收集受試者在試驗(yàn)期間的藥物使用、不良事件、疾病轉(zhuǎn)歸等情況，在發(fā)放受試者日記卡時(shí)，應(yīng)對(duì)受試者、監(jiān)護(hù)人培訓(xùn)到位，規(guī)范如實(shí)填寫(xiě)。有些受試者平時(shí)由（外）祖父母照顧日常起居，日記卡的實(shí)際填寫(xiě)人為（外）祖父母，研究者也應(yīng)對(duì)其進(jìn)行培訓(xùn)，并要求受試者、監(jiān)護(hù)人提供其對(duì)實(shí)際撫養(yǎng)人的委托書(shū)。生物樣本寄送單底聯(lián)建議復(fù)印原件留存。

2.5 檢查報(bào)告單審核及不良反應(yīng)（AE）判斷報(bào)告

試驗(yàn)相關(guān)檢查是試驗(yàn)藥物有效性和安全性評(píng)價(jià)的重要依據(jù)，質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題如下：①報(bào)告單上相關(guān)檢查科室工作人員的電子簽名缺失；②同一檢查指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)前后不一致；③篩選期某檢查指標(biāo)正常，試驗(yàn)期間出現(xiàn)異常并判斷有臨床意義，但未報(bào)告AE；④AE 報(bào)告名稱(chēng)不規(guī)范，AE 程度未按方案要求評(píng)估；⑤受試者出組檢查時(shí)發(fā)生AE，研究者未進(jìn)行跟蹤隨訪。在試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)打印完整規(guī)范的報(bào)告單以備留存，臨時(shí)報(bào)告或者有簽字項(xiàng)缺失的報(bào)告單都是不符合要求的。當(dāng)報(bào)告單上出現(xiàn)異常指標(biāo)時(shí)，研究者應(yīng)注意前后判斷標(biāo)準(zhǔn)一致，當(dāng)判斷為異常且有臨床意義而受試者無(wú)相關(guān)病史時(shí)，應(yīng)按臨床規(guī)范診斷用語(yǔ)上報(bào)AE，按照方案規(guī)定判斷其程度，隨訪至該指標(biāo)恢復(fù)正常/基線水平或受試者失訪為止。

3 小 結(jié)

目前，在國(guó)家鼓勵(lì)兒童藥物研發(fā)的背景下，兒童藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目逐漸增多，臨床試驗(yàn)中心接受藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查也將常態(tài)化[5]。本臨床試驗(yàn)中心將所有質(zhì)控報(bào)告進(jìn)行匯總分析，顯示兒童藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)控問(wèn)題主要集中在知情同意、方案執(zhí)行、試驗(yàn)記錄、報(bào)告審核等幾個(gè)方面，貫穿于臨床試驗(yàn)的全過(guò)程，這就意味著對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行全過(guò)程動(dòng)態(tài)管理，這是保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要措施。

兒童藥物臨床試驗(yàn)是解決兒童用藥短缺的關(guān)鍵一步，高質(zhì)量地開(kāi)展試驗(yàn)需要試驗(yàn)各方共同的努力，作為臨床試驗(yàn)中心，通過(guò)參加各級(jí)各類(lèi)高質(zhì)量GCP 培訓(xùn)、增加行業(yè)內(nèi)交流、重視項(xiàng)目啟動(dòng)培訓(xùn)，能很好地提高研究者對(duì)GCP 的認(rèn)知以及對(duì)方案了解程度。在項(xiàng)目實(shí)施中，需全過(guò)程控制，為試驗(yàn)順利進(jìn)行保駕護(hù)航，針對(duì)質(zhì)控發(fā)現(xiàn)問(wèn)題應(yīng)及時(shí)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)、反饋于培訓(xùn)，也為專(zhuān)業(yè)組后期更好地開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)打下良好的基礎(chǔ)。臨床試驗(yàn)中心、倫理委員會(huì)、研究者只有時(shí)刻牢記GCP 核心要領(lǐng)，各司其職，不斷地提高自身專(zhuān)業(yè)水平，做到層層把關(guān)，注重細(xì)節(jié)，才能有效保證兒童藥物臨床試驗(yàn)嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范地實(shí)施。