曲妮妮治療慢性阻塞性肺疾病用藥規律

程曉雨，潘禹碩，曲妮妮

（1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110032）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續呼吸系統癥狀和氣流受限為特征的呼吸系統疾病［1］。目前，COPD是繼缺血性心臟病和卒中之后的第三大死因［2］。科學合理診療與管理COPD成為全球的熱點，近年來大量研究證明，中醫藥在改善COPD患者癥狀、延緩發病時間、減少發病頻率、提高生活質量等方面有積極作用［3］。中醫傳承輔助平臺突破了傳統傳承方式，使中醫傳承呈現多樣化，為青年人傳承中醫提供了更好的途徑［4］。曲妮妮從事中醫藥防治呼吸系統疾病研究近30載，治療COPD療效顯著。本研究收集曲妮妮治療COPD的醫案，運用中醫傳承輔助平臺（V2.5），通過關聯規則、復雜系統熵聚類分析等數據挖掘方法［5］，挖掘組方規律，總結組方用藥思路，以期更好地指導臨床。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2018年1月至2019年12月于遼寧中醫藥大學附屬醫院呼吸內科曲妮妮門診就診的COPD患者病案資料。共收集105例患者病案資料，根據《慢性阻塞性肺疾病診治中國指南（2013年修訂版）》［6］標準分期，其中急性加重期44例，穩定期61例；共納入方劑105首，其中急性加重期COPD 44首，穩定期COPD 61首，按照分期分析用藥規律。

1.2 診斷及分期標準

根據《慢性阻塞性肺疾病診治中國指南（2013年修訂版）》［6］標準，主要診斷依據：相關危險因素暴露史；有咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床癥狀；具有桶狀胸、肋間隙增寬、觸診語顫減弱、叩診呈過清音等體征；肺通氣功能檢查提示第一秒用力呼氣容積比用力肺活量（FEV1/FVC）＜70%（吸入支氣管舒張劑后）；除外確診其他疾病；主要分期依據急性加重期為短期內患者呼吸道癥狀持續加劇，穩定期為患者呼吸道癥狀未超出日常變異范圍。

1.3 納入及排除標準

納入標準：符合以上診斷標準；病歷資料尤其是組方資料完整。

排除標準：確診其他嚴重疾病；病歷資料尤其是組方資料不完整。

1.4 數據清洗及錄入

參照《中華人民共和國藥典》（2020年版）［7］，將中藥名稱進行統一規范，如“山萸肉”規范為“山茱萸”“凈山楂”規范為“山楂”“北柴胡”規范為“柴胡”等。數據錄入時為確保數據規范性以及準確性，采用雙人雙錄的方式，將收集患者方劑數據錄入中醫傳承輔助平臺（V2.5）的“平臺管理”中“方劑管理”模塊，建立獨立數據庫。

1.5 數據分析

應用規則分析、復雜系統熵聚類等數據挖掘方法，運用中醫傳承輔助平臺（V2.5）中“數據分析”中“頻數分析”“組方規律”“新方分析”功能模塊進行數據分析。

2 結果

2.1 用藥頻次統計

將數據庫中105例患者病案資料進行用藥頻次統計，急性加重期涉及中藥81味，其中頻次≥20次的中藥共10味，使用頻次最多的是炙甘草、黃芩，其次是桑白皮、浙貝母、麥冬、知母等；穩定期涉及中藥87味，其中頻次≥20次的中藥共17味，使用頻次最多的是茯苓，其次是五味子、山茱萸、山藥、麥冬、熟地黃、牡丹皮、黃芪、澤瀉等。見表1。

表1 曲妮妮105首治療慢性阻塞性肺疾病處方用藥頻次分析

2.2 基于關聯規則的組方規律分析

采用中醫傳承輔助平臺“數據分析”模塊的“組方規律”功能，應用關聯規則分析方法，急性加重期設置支持度為22，置信度為0.8，共得出2味藥物組合20對（頻次≥22次）；穩定期設置支持度為30，置信度為0.8，共得出2味藥物組合77對（頻次≥30次，僅展示20對組合），此兩期部分2味藥物組合模式見表2。點擊“規則分析”，穩定期與急性加重期關聯度較高部分組合見表3。將藥物之間關聯規則網絡可視化展示，見圖1。

圖1 曲妮妮105首治療慢性阻塞性肺疾病處方藥物組合網絡展示

表2 曲妮妮105首治療慢性阻塞性肺疾病處方中部分2味藥物組合模式

表3 曲妮妮105首治療慢性阻塞性肺疾病處方中部分藥物組合的關聯規則分析

2.3 基于復雜熵層次聚類的核心組合與新處方

在關聯度分析結果基礎上，采用中醫傳承輔助平臺“數據分析”模塊的“新方分析”功能，應用復雜系統熵聚類分析方法。急性加重期與穩定期相關度均為8，懲罰度均為2，得出治療急性加重期COPD的核心組合20組與新處方10個，治療穩定期COPD的核心組合16組與新處方8個，見表4、表5。

表4 曲妮妮105首治療慢性阻塞性肺疾病處方核心組合

表5 曲妮妮105首治療慢性阻塞性肺疾病處方新方分析

3 結語

現代醫學研究表明，COPD發病主要包括炎癥、氧化應激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡以及營養不良等機制［8］。雖然COPD主要累及器官是肺臟，但也會引起全身不良反應。曲妮妮認為肺氣虧虛、痰瘀阻肺、久病及腎是發病的中心環節，肺氣虧虛是該病發病之本，肺氣虧虛，衛外正氣不足，邪氣內侵，肺臟宣發肅降失常，進而肺氣壅結，肺氣脹滿，而致肺脹。肺屬金，脾屬土，脾為肺之母，子病及母，脾病則運化失常，致水液積聚成痰，肺為儲痰之器，痰液積聚于肺，加重肺氣壅結。氣為血之帥，血為氣之母，氣滯不能行血，血運不行成瘀。痰、瘀病理產物反成致病因素，加重肺氣虧虛。肺屬金，腎屬水，肺為腎之母，母病及子，累及腎臟，腎虛傷肺，亦可進一步加重病情。總而言之，肺為氣之主，肺氣虧虛，累及脾臟，痰瘀成害，久病及腎，腎虛及肺，相互影響，病情更趨嚴重。針對COPD的不同病期，主張“急則祛邪利肺，緩則補益祛邪”的治則。急性加重期，患者多以喘促、咳嗽、痰多為主，故以清肺化痰、宣肺止咳等祛邪法為主，兼顧補益肺津。緩解期，患者癥狀比較平穩，但易復發，故治以補益肺腎為主，兼顧祛除邪氣。

3.1 急性加重期COPD用藥規律分析

急性加重期COPD用藥頻次≥20次的藥物有10味，包括炙甘草、黃芩、桑白皮、浙貝母、麥冬、知母等，使用頻次較多的藥物大多屬于清肺化痰之品［9］，說明治療急性加重期COPD患者應注重清熱化痰，其主要病機是痰熱壅肺、肺失宣降，常出現喘促氣短、咳嗽痰多等癥狀。其中炙甘草因其調和諸藥作用，故在每個方中都會應用，此不作深入討論。黃芩作為清熱燥濕藥，主入心、肺、膽、大腸經。現代研究表明，黃芩中黃芩苷主要通過抑制細胞內高遷移率族盒蛋白1（HMGB-1）的表達減少巨噬細胞的極化，從而調節炎癥介質的產生和釋放，對急性肺損傷有保護作用［10］。韋媛媛等［11］研究發現，桑白皮提取物總黃酮具有鎮咳祛痰作用，對呼吸系統起到調理作用。另外，馮冰虹等［12］發現桑白皮丙酮提取物對痙攣性哮喘小鼠有明顯的平喘作用。浙貝母和知母作為止咳、化痰、平喘的藥對進行應用，現代研究表明，浙貝母-知母藥對可能通過外周抗炎作用機制減少小鼠咳嗽發作次數，增加小鼠血清白細胞介素（IL）-10的分泌量，延長哮喘潛伏期，從而發揮止咳、祛痰平喘的作用［13］。麥冬作為滋養清潤之品，在大隊清熱化痰藥中應用，使清熱化痰的同時不傷陰津，更是體現了顧護肺臟陰津的思想。

應用關聯規則分析，得出頻次≥22次的2味藥物組合20對，炙甘草在組方中起調和諸藥的作用，故炙甘草藥對不予分析。20對藥對中包括“麥冬，黃芩”“麥冬，知母”“蘆根，黃芩”等藥對，其中滋養肺津的麥冬，與清肺熱的黃芩、瀉肺平喘的桑白皮等清肺之品合用，不僅能清肺祛邪，還能祛邪不傷正。網絡展示的結果提示，急性加重期COPD核心用藥為麥冬、梔子、浙貝母、黃芩、瓜蔞、知母、桑白皮、蘆根、炙甘草，其中梔子、知母，主要取清熱除煩之功效，浙貝母、瓜蔞、桑白皮主要取清熱化痰之功效，黃芩為清肺熱常用藥，在大隊清熱藥中，伍用麥冬、蘆根、炙甘草之補益肺之氣津之品，正是體現祛邪扶正之法，肺為嬌臟，喜潤惡燥，雖是急性加重期，以邪實為主，但邪氣灼傷肺津，應用祛邪藥物的同時要注意固護肺津，使邪祛不傷正。

應用復雜系統熵聚類分析得出急性加重期核心組合20組，新處方10個。其中方1（枳殼、北沙參、黃芪、石膏、麻黃）可清熱平喘、益氣養陰，適用于痰熱壅肺兼陰虛者；方2（枇杷葉、山茱萸、紫菀、百部）與方3（枇杷葉、前胡、苦杏仁、麥冬、紫蘇子）皆可化痰、降氣、平喘，適用于肺氣脹滿兼喘證者；方4（黃芩、桑白皮、大青葉、連翹）以清解肺熱為主，外感熱證初期為主者適宜；方5（炙甘草、川芎、當歸、熟地黃）與方6（炙甘草、當歸、山藥、山茱萸、黨參）均含有補益氣血活血之品，有氣血虧虛兼血瘀者尤宜；方7（熟地黃、玄參、地龍、萊菔子）中地龍為平喘利水之品，萊菔子具有消食化痰降氣之功，痰熱壅肺兼喘促水腫者宜之；方8（半夏、葶藶子、麻黃、麥冬、款冬花、紫蘇子）中麻黃平喘效果較佳，適宜于COPD合并哮喘者；方9（梔子、蘆根、苦杏仁、紫蘇子、瓜蔞）與方10（蘆根、知母、苦杏仁、紫蘇子、瓜蔞）兩方比較相似，由核心方劑化裁而來，尤宜痰熱之邪為主者。

3.2 穩定期COPD用藥規律分析

穩定期COPD用藥頻次≥20次的中藥共17味，使用頻次最多的是茯苓，其次是五味子、山茱萸、山藥、麥冬、熟地黃、牡丹皮、黃芪、澤瀉等，其中黃芪是補氣之要藥，主入脾肺經，曲妮妮運用黃芪時主要取其補肺氣之功效；山茱萸和熟地黃均屬于補益腎精之品，《本草新編》中記載山茱萸“溫肝經之血，補腎臟之精”“暖腰膝而助陽氣”。山茱萸既有補腎氣之功又有固腎氣之效，更適用于穩定期COPD患者。有研究表明，山茱萸環烯醚萜類化合物能夠通過抑制糖基化終產物受體等蛋白的表達，減少炎癥、氧化應激等反應，保護糖尿病小鼠的腎臟［14-15］。《本草擇要綱目》中記載熟地黃具有“益腎水真陰”之效，可見熟地黃與山茱萸一樣具有補益腎精的作用；《長沙藥解》中載五味子不僅具有益氣、治咳逆上氣之效，且五味子味酸，酸能收斂，與山茱萸、熟地黃同用共奏補益肺腎、納氣平喘之功；體現了治療穩定期COPD患者以補益肺腎為主，以減少疾病發作；牡丹皮與茯苓、澤瀉利水滲濕之藥同用，使諸補益藥補而不膩，氣機調達，體現了用補必兼祛邪，邪去而補藥得力的思想。

應用關聯規則分析，共得出頻次≥30次的2味藥物組合77對，其中包括“熟地黃，麥冬”“麥冬，五味子”“牡丹皮、川芎”等藥對，但在臨床上是否適用，還需進一步研究。熟地黃益精填髓、補血滋陰，歸肝、腎經；麥冬滋陰潤肺、生津益胃，歸肺、胃、心經［9］，兩者均可滋陰，共奏滋補肺腎之效，這種藥對在臨床上較為適用。通過網絡展示可知穩定期COPD核心用藥包括熟地黃、山藥、茯苓、五味子、黨參、麥冬、牡丹皮、澤瀉、黃芪、山茱萸、黃芩、川芎、款冬花、桑白皮。方用麥味地黃丸化裁而來，其中熟地黃、山藥、茯苓、五味子、麥冬、牡丹皮、澤瀉、山茱萸是麥味地黃丸主藥，有補益肺腎之效。黨參、黃芪兩藥合用補益脾肺，黃芩、桑白皮、款冬花三藥合用共同清熱化痰平喘，川芎有活血行氣之效。諸藥合用，共奏扶正祛邪之效。此核心用藥恰好體現了對肺腎關系的關注，肺與腎在生理功能上，一主一根，一呼一納，相輔相成，維持呼吸功能正常。肺與腎在經絡上相互聯系，經氣相通，氣病相因。

應用復雜系統熵聚類分析得出急性加重期核心組合16組，新處方8個。方1（五味子、炙甘草、牡丹皮、白花蛇舌草）與方3（五味子、白術、牡丹皮、白花蛇舌草）中五味子具有斂肺功效，白花蛇舌草具有抗炎癥、抗腫瘤等功效［16］，故兩方可用于肺微小結節防治；方2（五味子、紫蘇子、地龍、山茱萸）可斂肺降氣平喘，COPD合并哮喘者適宜用此方加減；方4（枳殼、梔子、浮小麥、熟地黃）可行氣除煩利水，用于兼有水腫者；方5（麥冬、黃芩、麥芽、陳皮、山楂）可消食健脾益肺，用于兼有胃部不適者；方6（半夏、北沙參、百合、陳皮）可燥濕化痰兼滋陰，痰濕蘊肺者宜之；方7（川芎、首烏藤、黨參、太子參）可補益肺氣、行氣、安神，用于肺氣虛兼有失眠者；方8（桑白皮、葶藶子、柴胡、枳殼、款冬花）可瀉肺平喘，疏肝行氣，適于COPD兼有肝郁不舒者。

總而言之，本研究借助中醫傳承輔助平臺（V2.5）研究曲妮妮治療COPD用藥規律，梳理常用藥物、組合以及核心組方，得出新的組方，總結曲妮妮治療COPD核心思想，以期更好傳承發展其學術經驗，不斷提高COPD臨床療效。不足之處：本研究所納入數據有限，有待進一步擴大數據深入挖掘曲妮妮用藥經驗，挖掘出的新處方有待進一步在臨床上驗證。