烏司他丁聯合加巴噴丁及芬太尼對神經病理性疼痛患者的鎮痛效果及炎癥因子的影響

屈麗虹，雷世雄，閆輝，張芳芳

中國人民解放軍空軍軍醫大學第二附屬醫院麻醉科1、疼痛科2，陜西 西安 710038

神經病理性疼痛(neuropathic pain，NP)屬慢行疼痛，可持續數天、數月，其發生與多種因素作用有關，如物理性機械損傷、病毒感染、藥物或神經遞質功能障礙，以自發、痛覺過敏或超敏為主要表現，影響患者的工作、生活，嚴重者危及病人生命[1]。目前，關于NP的治療多以緩解疼痛、避免復發為主，加巴噴丁是γ-氨基丁酸的衍生物，被廣泛用于神經痛疾病，具有較好的療效[2]。芬太尼為阿片類受體激動劑，生物利用度高，鎮痛效果理想，兩者聯合用于治療NP可有效緩解疼痛，但長期使用易誘導患者出現惡心、嘔吐等不良反應，降低治療效果，故臨床運用受限[3]。隨著學者們多年持續不斷的探索，對NP的發病機制逐漸明了，發現烏司他丁對神經有保護作用，將其用于治療NP也表現出有益作用[4]。烏司他丁屬蛋白酶制劑，對緩解疼痛有顯著作用，且與其他藥物聯合治療患者的耐受性較高[5]。本研究主要探討烏司他丁聯合加巴噴丁及芬太尼治療NP的鎮痛效果及其對患者炎癥因子的影響。現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2021年1月中國人民解放軍空軍軍醫大學第二附屬醫院收治的200例NP患者作為研究對象。納入標準：(1)所有患者均符合NP診斷及分類標準[6]；(2)具有正常表達能力，溝通交流無障礙。排除標準：(1)主要臟器功能嚴重障礙者；(2)合并嚴重創傷、感染者；(3)接受碘劑注射造影檢查者；(4)合并急、慢性代謝酸中毒者；(5)惡性腫瘤疾病者；(6)對本次研究藥物過敏患者。按照隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組100例。兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較[(±s)，例(%)]

表1 兩組患者的基線資料比較[(±s)，例(%)]

組別觀察組對照組t/χ2值P值例數100100男57(57.00)49(49.00)女43(43.00)51(51.00)1.2850.257年齡(歲)56.41±5.8857.01±6.010.7130.476病程(月)19.31±2.3118.97±2.091.0910.276體質量(kg/m2)28.14±3.2127.98±3.410.3410.733初中及以下40(40.00)39(39.00)高中32(32.00)35(35.00)大專及以上28(28.00)26(26.00)1.2010.329性別 學歷

1.2 治療方法 對照組患者給予加巴噴丁聯合芬太尼治療。選取芬太尼(生產廠家：常州四藥制藥；規格：50μg/h；國藥準字：J20110042)注射液50μg/h進行治療。并聯合加巴噴丁(生產廠家：廣東興華藥業公司；規格：100 mg；國藥準字：H20052302)口服治療，第1天為100 mg，第2天為200 mg，第3天為300 mg，均3次/d，之后根據患者疼痛情況逐漸增加劑量，待疼痛緩解后維持該劑量，最大劑量≤2400 mg。觀察組患者在對照組基礎上聯合烏司他丁(生產廠家：廣東普生醫藥公司；規格：20 mg/支；國藥準字：H19990133)治療，選擇10000 IU/kg烏司他丁與500 mL 5%葡萄糖注射液充分稀釋后靜脈滴注治療，1次/d。兩組患者均1周為一個療程，治療4周。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)疼痛情況：比較兩組患者治療前后的疼痛數字評分(NRS)[7]變化。以0～10數字刻度標出疼痛強度等級，0分為無痛，10分為劇痛。(2)炎癥因子：采集兩組患者治療前后空腹靜脈血4 mL低溫靜置30 min離心處理5 min(3000 r/min；r=3 cm)，采用ELISA法測定血清中前列腺素E2(PEG2)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1β(IL-1β)濃度，試劑盒由武漢興宏科技公司提供，步驟以試劑盒說明書為準。(3)生活質量：于治療前后采用生活質量量表(QOL)[8]評估兩組患者的生活質量(日常生活、食欲、睡眠、精神狀態)，每個項目0～10分，得分與生活質量呈反比。(4)不良反應：統計兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS21.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的NRS評分比較 治療前，兩組患者的NRS評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的NRS評分均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的NRS評分比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的NRS評分比較(±s，分)

組別觀察組對照組t值P值例數100100治療前4.89±0.794.81±0.820.7020.483治療后2.21±0.263.38±0.4721.7820.001 t值32.22315.129 P值0.0010.001

2.2 兩組患者治療前后的的炎癥因子比較 治療前，兩組患者的炎癥因子比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的PGE2、IL-1β、IL-6均降低，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的的炎癥因子比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的的炎癥因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數100100治療前122.32±19.13121.98±20.310.1210.903治療后34.14±4.23a 78.91±5.99a 61.0520.001治療前19.31±2.9818.98±2.760.8120.418治療后7.91±1.23a 11.39±2.21a 13.7590.001治療前22.31±4.1121.98±4.090.5690.569治療后8.21±1.34a 13.41±2.6717.4060.001 PGE2(μg/mL) IL-1β(pg/mL) IL-6(pg/mL)

2.3 兩組患者治療前后的的QOL評分比較 治療前，兩組患者的QOL評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的睡眠、食欲、日常生活、精神狀態評分均降低，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的的QOL評分比較(±s，分)

表4 兩組患者治療前后的的QOL評分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數100100治療前6.87±1.016.83±0.980.2840.776治療后2.31±0.30a 3.89±0.28a 38.5020.001治療前6.59±0.766.67±0.810.7200.472治療后2.19±0.21a 3.98±0.40a 39.6210.001治療前7.31±0.877.28±0.790.2550.798治療后2.51±0.193.92±0.1755.3040.001睡眠 食欲 日常生活治療前6.92±1.016.90±0.910.1470.883治療后2.10±0.31a 3.74±0.51a 27.4780.001精神狀態

2.4 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者治療期間的不良反應發生率為8.00%，略低于對照組的11.00%，但差異無統計學意義(χ2=0.523，P=0.469＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

NP的發生與功能障礙有關，是神經系統常見的原發疾病，具有持續性，具體可表現為軀體疼痛、內臟疼痛或神經痛，近年來其患病率日趨低齡化，若不及時治療，隨病情加重會誘導睡眠障礙、情緒低落，對患者工作、日常生活影響大[9]。資料表明，NP的發病機制尚不明確，病程遷延難愈，且具有多樣性、多變性，治療多以影響疼痛感知或疼痛信號傳遞為主，但缺乏準確治療疼痛發生機制手段，故導致NP治療常面臨困難[10]。

加巴噴丁、芬太尼是國際上治療NP的一、二線藥物[11]。前者屬于抗癲癇藥物中的一種，其作用機制主要是通過與NMDA受體結合發揮鎮靜、鎮痛效果；后者屬于麻醉性止痛藥物，主要由大量枸櫞酸芬太尼構成，不僅脂溶性較好，同時對機體組織產生刺激作用小，幾乎無影響，多以兩者聯合的治療干預NP，雖可緩解疼痛，但其治療效果一直處于“艱難維持”狀態，且靶向性尚不明確，故需尋找一種新的治療方法[12]。隨著對NP研究的不斷深入，多種藥物聯合應用越來越受科研人員的推崇。烏司他丁為廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，其本就廣泛存在于健康群體之中，主要由肝臟組織合成，經腎臟代謝伴隨尿液排出體外，當機體組遭受感染、腫瘤、應激刺激時，其濃度會相應發生改變[13]。資料表明，烏司他丁的給藥方式多以靜脈注射，能夠將藥效得到最大程度發揮，且具有抗炎、改善免疫及調節細胞凋亡等作用，被廣泛用于多種疾病(休克、缺血損傷、肺損傷、胰腺炎)的治療[14]。因此筆者將烏司他丁與加巴噴丁、芬太尼聯合用于治療NP，結果顯示觀察組患者的NRS評分明顯低于對照組，表明三藥聯合可有效緩解疼痛，減輕患者痛苦。分析原因為：烏司他丁的生物利用度高，靜脈給藥可快速吸收，發揮持久鎮痛的作用，故鎮痛效果更理想。

資料表明，NP的發病與中樞、外周機作用關聯密切，前者可誘導外周神經纖維異位放電，后者促使中樞去抑制、下行易化系統激活，尤其是神經損傷會釋放大量神經遞質激活膠質細胞，釋放促炎因子，由此反復作用加重疼痛[15]。IL-1β、IL-6均可增強促炎因子受體表達，是臨床常見的促炎因子，兩者可加重細胞因子級聯反應，誘導脊髓神經元損傷，加之NP術慢性疼痛，持續時間長，本就屬于應激因素，進一步誘導機體組織內激素分泌間失去平衡[16]。PGE2在動物、人體內均廣泛存在，可激活痛覺過敏，加速P物質釋放，一般情況下其在機體組織內不表達，但伴隨機體組織遭受炎癥刺激或處于炎癥狀態時，其會大量釋放入血，導致痛感增加[17]。本研究顯示，治療后患者的PGE2、IL-1β、IL-6表達水平均下降，且觀察組低于對照組，提示三藥聯合作用于NP可更有效抑制炎癥因子釋放，進而緩解疼痛。分析原因為：烏司他丁可有效調節組織炎癥狀態及炎癥損傷，保護神經功能，三藥聯合可優勢互補，協同增效。NP屬于一種強烈應激源，可導致機體的免疫功能降低，降低患者生活質量[18]。本研究顯示，觀察組患者的生活質量評分高于對照組，提示三藥聯合可有效緩解疼痛，提高患者生活質量。用藥安全性一直是醫務人員關注的重點，多年來一直致力于把藥品使用的副作用降至最低。本結果顯示兩種治療方案均會產生一定不良反應，但差異不明顯，提示三藥聯合不會誘導不良反應增加。

綜上所述，烏司他丁聯合巴噴丁及芬太尼治療NP可有效抑制炎癥因子釋放，緩解疼痛，改善生活質量，安全性高，可在臨床上推廣應用。