甘油三酯葡萄糖乘積指數與冠心病的相關性研究進展

楊弘佳綜述 葛良清審校

1.南華大學衡陽醫學院，湖南 衡陽 421000；2.常德市第一人民醫院心血管內科，湖南 常德 415000

我國死亡率居于首位的疾病當屬心血管疾病，目前中國心血管病患病率仍處于不斷上升趨勢，其中患有冠心病人數高達1100萬人。根據疾病特點及相關治療原則，冠心病可分為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)和慢性冠脈疾病，前者包括急性ST段抬高型心梗(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)以及不 穩定心絞痛(unstable angina，UA)；后者包括缺血性心肌病、隱匿性冠心病、穩定型心絞痛。冠心病不僅給患者及家屬帶來痛苦，而且給社會帶來了沉重的負擔，這需要在起病初期進行早期分層來有效預防和管理該疾病。研究已證實胰島素抵抗(insulin resistance，IR)與冠心病相關聯[1-3]，目前評價胰島素抵抗的“金標準”是高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗；但由于試驗操作性以及經濟性原因，該項檢查無法廣泛應用于臨床。多年來國內外專家雖提出包括胰島素抵抗指數(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)等多項評價IR指標，但在臨床實踐中并不適用。最新研究指出，甘油三酯葡萄糖乘積(triglyceride glucose，TyG)指數操作方便、價格經濟、可替代鉗夾試驗反映胰島素抵抗水平，有望成為我國冠心病尤其是急性冠脈綜合征的新型篩查指標。本文就TyG指數與冠心病的相關性研究進展進行綜述，以期指導臨床實踐。

1 冠心病的流行病學

冠心病在我國心血管疾病死亡率位居榜首，根據《中國心血管健康與疾病報告2019》報道，預估我國現有心血管病人數3.3億人，其中患有冠心病人數1100萬人。近期中國疾病預防控制中心的研究報告提供的數據估算，2013年中國冠心病死亡總人數為139.4萬，2016年中國急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的發病人數已達400萬左右，預計2030年AMI年發病人數將達到610萬。冠心病患者往往合并高齡、男性、脂質代謝異常、高血壓、吸煙史、糖尿病、肥胖體質和家族遺傳史等危險因素，會加速冠脈血管粥樣硬化進展，對我國的衛生事業是一挑戰。在動脈粥樣硬化早期，通過積極減少相關危險因素有望治愈部分病變[4]。因此，早期風險分層和針對性干預是臨床上有效預防和管理冠心病的關鍵，這需要一項簡易指標指導評估冠心病。

2 TyG指數與IR

IR是由于靶器官或組織對胰島素的敏感性降低，包括胰島素作用受損、高胰島素血癥、血管功能改變、高血壓以及脂代謝異常在內的多種途徑，致心血管病變，其可能與遺傳、炎癥與氧化應激、胰島素代謝信號通路、miRNA表達、線粒體功能障礙等多種因素有關[5]。在不斷對IR研究中，醫務工作者注意到IR通過多種生理病理作用影響心血管疾病發生發展。BONORA等[1]和EDDY等[3]的研究表明IR與心血管疾病具有相關性，同時在進一步的研究中發現，IR是心血管疾病的獨立預測因子。

目前評價IR的“金標準”為高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗，此法操作復雜，價格昂貴，在臨床及流行病學調查中并不適用。相關學者提出的包括HOMA-IR在內的各種評價IR指標，因各種原因未能應用于臨床實踐。TyG指數由SIMENTAL等[6]于2008年第一次提及，它采用Ln[空腹甘油三酯(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2]公式計算，研究表明TyG指數對識別不同人群IR有較高的敏感性。近年研究再次提出空腹血清三酰甘油和血漿葡萄糖所得實施簡單、價格實惠的方法(TyG指數)可評估IR，TyG可作為一種新型葡萄糖鉗夾實驗的替代指標。研究指出TyG指數是IR的重要預測因子，可用于篩查兒童及青少年，預防成人心血管疾病[7]。另一項橫斷面研究研究選取5538名健康青年，發現TyG指數在年輕群體中可能有篩查IR意義[8]。在希臘兒童與青少年的研究中，通過比較TyG指數與BMI、HOMA-IR、血脂相關性，發現TyG指數可能具有更為強大的預測IR能力[9]。另一項研究采用巢氏病例對照分析對比TyG指數和血紅蛋白糖基化指數(hemoglobin glycation index，HGI)，發現兩種指標均能預測冠脈硬化且TyG指數更有效[10]。

3 TyG指數在冠心病中的研究進展

3.1 TyG指數與急性冠脈綜合征的相關性研究 血脂異常、糖尿病和糖耐量異常是動脈粥樣硬化的主要危險因素，由空腹甘油三酯與空腹血清葡萄糖組成的TyG指數對冠狀動脈硬化有重要的提示作用，高TyG指數水平提示更嚴重的冠狀動脈硬化[11-12]。PARK等[13]研究了韓國2006—2018年1175例冠脈硬化患者，發現高TyG指數組有著更多的心血管危險因素，通過校正這些危險因素發現TyG指數預測冠脈硬化具有獨立性，在隨訪過程中發現冠脈鈣化越嚴重的TyG指數分數越高，并且隨著冠脈鈣化進展TyG指數逐年升高。早期分層管理是預防冠脈鈣化進展及心肌梗死的有效途徑。STEMI是指心肌細胞急性缺血壞死，通常表現為冠脈病變基礎上出現冠狀動脈供血明顯減少或中斷導致心肌細胞持續性缺血缺氧。TyG指數對識別心肌梗死高風險人群具有輔助作用。一項長達11年的前瞻性研究發現高TyG指數參與者往往有大齡、男性、低教育、高收入、吸煙酗酒、高血壓、糖尿病等特點，與低水平TyG指數組相比，長期高TyG指數患者心肌梗死發病率風險高達2.04倍[14]。國內最近一項研究明確指出，在AMI患者中將TyG指數以8.88界分為高TyG指數組和低TyG指數組，分析發現高TyG組是心源性死亡的獨立預測因子，且發生不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)比未發生MACE的TyG數值明顯大，進一步反映TyG指數對預測AMI患者心血管相關風險發生有重要意義[15-17]。UA/NSTEMI是動脈粥樣斑塊破裂或糜爛，伴有不同程度的表面血栓形成、血管痙攣及遠端血管栓塞導致的臨床癥狀，二者合稱非ST抬高型急性冠脈綜合征(NSTEACS)。國內一項研究對NSTEACS患者隨訪12個月，發現隨著TyG指數升高，糖代謝紊亂、代謝綜合征以及MACE發生率呈上升趨勢，結果顯示TyG指數是NSTEACS患者發生MACE事件的獨立預測因子并且能在一定程度上判斷冠狀動脈病變嚴重程度[18]。對于合并高危因素接受經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的NSTEMI患者，冠脈血管情況更為復雜。一項回顧性研究中選取接受PCI治療的2型糖尿病以及NSTEMI患者，通過建立風險預測模型并加入TyG指數這一變量，發現TyG指數提高了預測不良預后的能力[19]。近期的一項研究納入更多的行PCI術的非糖尿病NSTEACS患者且對患者行院外隨訪2年，通過對各種混雜因素進行調整發現TyG指數仍是不良心血管事件的重要危險指標[20]。基于以上研究，TyG指數是NSTEACS的重要獨立預測因子，可能預測NSTEACS患者未來不良心血管事件。

3.2 TyG指數與慢性冠脈疾病的相關性研究 慢性冠脈疾病(coronary artery disease，CAD)又稱慢性心肌缺血綜合征，通常是由于固定狹窄或微血管阻力增加引起，靜息狀態代償、運動狀態或情緒激動時伴或不伴冠脈灌注不足的一組疾病。TyG指數在CAD中預測臨床預后仍有重要的提示作用。有研究在大規模的社區范圍內選定非糖尿病患者，并在隨訪中發現322例患者出現缺血性心肌病，通過風險回歸模型評估患者缺血性心肌病風險比，校準危險因素發現TyG指數可能預測缺血性心肌病[21]。一項關于TyG指數預測糖尿病合并新發的穩定型冠心病研究中顯示，采用巢氏病例對照分析，首次發現TyG指數能比HGI更好地預測2型糖尿病心血管風險[10]。在穩定性冠心病患者中，高指標TyG指數伴隨著高危險因素與低生存率，這對TyG指數預測穩定性冠心病未來心血管事件有重要價值[22]。合并冠心病相關危險因素患者血管粥樣硬化程度更為嚴重。近日韓國一項多中心、回顧性研究發現，更高水平的TyG指數往往伴隨著更多的危險因素(包括男性、高血壓、高脂血癥等)，同時還具有更嚴重的粥樣硬化[23]。TyG指數在評估冠脈硬化上具有相對獨立性[24]。良好的生活方式在減少冠心病危險因素、降低冠脈硬化的風險中起著不可或缺的作用[25]。現有機制認為，女性絕經前有著雌激素保護使其心血管事件減少[26]，而且女性患者有母乳喂養、絕經年齡、初次月經年齡以及避孕藥物使用、心理因素等更多的冠心病危險因素[25]，這導致在女性患者中有冠心病家族史早發冠心病可能性更大，并在青年女性中冠心病有極低發病率的同時死亡率極高。國內研究發現TyG指數與心肌梗死相關性在女性表現比男性更為突出。不同人群的早期風險因素管理顯得尤為重要[14]。傳統危險因素不能概括整個冠心病進程，近年指出如冠脈鈣化得分、脂蛋白(a)等新型危險因素[27]與冠心病的風險評估相互聯系，今后需要更多研究驗證TyG指數與新型危險因素的相關性。

4 TyG指數與心肌梗死預后的關系

冠心病患者血管內皮損傷更為嚴重，低密度脂蛋白氧化修飾下形成LDL-C，通過單核細胞、淋巴細胞以及巨噬細胞作用下，再次形成脂質條紋乃至纖維斑塊進一步損傷血管內皮。普遍來說，接受過PCI后的30 d、6個月以及1年有著更高的MACE發生率和死亡率。有學者就接受PCI后的STEMI患者展開研究，發現TyG指數與STEMI患者MACE風險增加存在正相關，HR為1.529(95%CI 1.001～2.061，P=0.003)[15]。TyG指數可能是預測AMI預后的可靠指標。ZHANG等[16]納入3181例急性心肌梗死患者，將其分為兩個組類(TyG＜8.88以及TyG指數≥8.88)，通過收錄并隨訪各項基線資料，發現TyG指數是MACE事件發生的獨立預測指標，對預測AMI患者尤其是男性及吸煙群體臨床預后有重要意義。目前尚無關于干預及治療后TyG指數降低對AMI的影響的研究。通過降低TyG指數，空腹血清甘油三酯及空腹血糖等冠心病相關危險因素減少，再次發生MACE事件可能會減少，這需要大量研究來驗證這一假設。

5 TyG指數與心血管病變的機制

目前TyG指數與心血管病變機制尚未明確，國內外學者認為可能與IR相關性大。有學者認為可能是因為血液中甘油三酯含量升高引起游離脂肪酸增多，非脂肪細胞中血脂增多引起IR；肝臟以及肌肉組織中血脂增多繼發糖代謝變化也可致IR[28]。嚴澤臣等[29]認為可能與IR導致慢性炎性改變、凝血功能以及動脈血管硬化有關。CHIU等[30]認為高血壓、高血脂以及炎性改變等因素促進動脈粥樣硬化及斑塊進展引起IR。另外，ZHANG等[16]指出可能是糖代謝、脂類物質代謝以及內皮細胞變化所致：糖代謝失衡引起的氧化應激繼而導致炎癥反應；各種脂類物質代謝變化引起餐后血脂高；內皮細胞NO產生減少及促凝物質的釋放增多導致內皮細胞功能變化。通過神經調節交感神經興奮以及兒茶酚胺變化引起心臟活動增加有關；激活RAAS系統引起心臟肌肉結構性改變導致心功能不全；可破壞凝血及溶血相對平衡，形成血栓；冠脈硬化進展不斷發展形成新的不穩定的斑塊引發MACE事件發生；心臟代謝發生變化導致心臟病理性變化[31]。

隨著TyG指數變化，心臟健康代謝水平也有不同。LIU等[32]在研究中發現在TyG指數閾值以上全因死亡(HR 1.50，95%CI 1.29～1.75)及心血管死亡風險(HR 2.35，95%CI 1.73～3.19)增加有關。進一步多因素Logistic分析顯示TyG指數可能反映了心肌代謝受損狀態，而且能夠預測死亡風險。隨著TyG指數升高，IR更為嚴重，心臟健康代謝水平更低。該研究與WANG等[32]的研究中所得出閾值相近，這與上述兩種機制相符。

6 總結

綜上所述，在過去的十多年里，TyG指數對于冠脈硬化的領域的新見解已被注意到。這種新型的實施簡單、價格實惠的臨床指標，可能極大的便捷臨床工作者評估以急性冠脈綜合征為代表的冠心病，同時對高危人群的迅速認識提供重大幫助，在未來獨立的預測冠心病的發病率、死亡率、心血管事件發生以及PCI預后[27]顯示出廣闊的前景，對緩解我國基礎醫療緊張的局面具有深遠意義。調整TyG指數改善冠心病預后需要更深層次、更高質量的研究來充分挖掘TyG指數與冠心病的關聯。此外，TyG指數這一簡易指標對于現階段診斷冠心病提供了良好的思路，為尋找更經濟、更可行的方法提供了重要的臨床意義。