利拉魯肽聯合唑來磷酸治療初診T2DM合并OP的療效及對患者骨代謝、骨密度指標的影響

李麗萍，李龐敏，薛升奎，段朋艷，景曉銳

1.中國人民解放軍空軍軍醫大學第二附屬醫院藥劑科，陜西 西安 710038；2.中國人民解放軍空軍第986醫院內分泌科，陜西 西安 710054；3.中國人民解放軍空軍第986醫院骨科，陜西 西安 710054；4.中國人民解放軍空軍軍醫大學第二附屬醫院內分泌科，陜西 西安 710038

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)在我國具有較高的發病率，主要發生原因與胰島素抵抗或者機體胰島素分泌不足等相關。機體在長期高血糖的影響下可直接影響骨代謝的分泌，致使患者發生骨質疏松(osteoporosis，OP)，OP的發生不僅會導致骨痛、骨折等情況，嚴重的甚至致殘，給患者的生活質量及預后帶來了諸多不良影響[1-2]。積極穩定血糖、調節骨代謝、改善預后是T2DM合并OP患者的重要治療目的。唑來磷酸屬于一種雙磷酸鹽藥物，是OP患者的常用治療手段，其對骨細胞活性具有抑制作用，可減少骨吸收程度，從而緩解OP癥狀[3]。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑，具有控制血糖的作用，隨著研究的不斷深入發現，其對骨代謝水平也能產生較好的調節效果[4-5]。因此，本研究將利拉魯肽聯合唑來磷酸應用于初診T2DM合并OP患者的治療中，旨在探討其療效及對患者骨代謝、骨密度(bone mineral density，BMD)指標的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年8月至2021年3月中國人民解放軍空軍軍醫大學第二附屬醫院院收治的158例T2DM合并OP患者進行研究。納入標準：(1)符合T2DM合并OP的診斷標準，并經由血糖、雙能X線等檢查確診[6-7]；(2)初次接受治療；(3)年齡18～75歲。排除標準：(1)同時伴有其余糖尿病急慢性并發癥；(2)長期使用激素類藥物；(3)伴有甲狀腺功能障礙、內分泌疾病、惡性腫瘤等對骨代謝指標有影響的疾病；(4)精神功能異常；(5)對研究藥物有營養禁忌證。依照隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組79例，兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者均簽署研究知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別觀察組對照組χ2/t值P值例數7979男36(45.57)33(41.77)女43(54.43)46(58.23)年齡(歲)62.49±8.1063.33±7.680.6690.505身體質量指數(kg/m2)25.21±3.0225.08±3.160.2640.792 T2DM病程(年)7.69±2.037.73±1.850.1290.897 OP病程(年)2.64±0.532.58±0.610.6600.510性別0.2320.630

1.2 治療方法 兩組患者均接受常規治療，包括控制飲食、適當鍛煉、口服鈣片及維生素等，并給予門冬胰島素30(規格100 U×3 mL，廠家：中國諾和諾德制藥有限公司，國藥準字J20140140)皮下注射，劑量0.3～0.5 U/kg。對照組患者在此基礎上給予唑來膦酸(規格4 mg，廠家：國藥集團國瑞藥業有限公司，國藥準字H20041955)靜脈滴注，劑量4 mg，每3個月給藥1次，總計給藥2次。觀察組患者在對照組治療的基礎上聯合利拉魯肽注射液(規格3 mL：18 mg，廠家：中國諾和諾德制藥有限公司，國藥準字J20110026)皮下注射，劑量0.6 mg，1次/d。兩組患者均持續治療6個月。

1.3 觀察指標與檢測方法 (1)預后情況：治療6個月后根據兩組患者的BMD變化情況評價預后情況[8]。改善：與治療前相比BMD升高；穩定：與治療前相比BMD無明顯變化；惡化：較治療前相比BMD明顯降低。預后良好率=改善+穩定。(2)血糖指標：比較治療前、治療6個月后空腹血糖(fasting plasma glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 hPG)水平，并采集空腹肘靜脈血6 mL，采用全自動糖化血紅測定儀測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平。(3)骨代謝指標：治療前及治療6個月后測定指標包括堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產物(hydroxy-terminal peptideβdegradation product of typeⅠcollagen，β-CTX)、Ⅰ型膠原N端前肽(N-terminal propeptide of typeⅠcollagen，PINP)，均選用日立全自動生化分析儀HITACCH型測定。(4)BMD：分別于治療前及治療6個月后使用雙能X線吸收儀(美國NORLAND公司)測定腰椎L2～4以及股骨頸的BMD變化，檢測均由專業的人員予以完成。(5)安全性：比較兩組患者治療期間的發熱、骨痛、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS18.0軟件進行數據統計學分析。計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的預后情況比較 治療6個月后，觀察組患者的預后良好率為91.14%，明顯高于對照組的77.22%，差異具有統計學意義(χ2=5.750，P=0.016＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的預后情況比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血糖指標比較 治療6個月后，兩組患者的血糖指標均較治療前降低，且觀察組患者的的FBG、2 hPG、HbA1c水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血糖指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血糖指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數7979治療前8.51±1.398.45±1.470.2640.792治療后6.39±1.40a 6.87±1.21a 2.3060.022治療前14.23±2.1114.35±1.930.3730.710治療后8.27±1.65a 9.02±1.71a 2.8050.006治療前7.60±1.227.54±1.420.2850.776治療后6.53±0.676.88±0.723.1630.002 FBG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) HbA1c(%)

2.3 兩組患者治療前后的骨代謝指標比較 治療6個月后，兩組患者的ALP、PINP均較治療前升高，β-CTX降低，且觀察組患者的ALP、PINP明顯高于對照組，β-CTX明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的骨代謝指標比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的骨代謝指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數7979治療前87.23±12.8586.46±17.100.3200.749治療后123.04±15.32a 101.61±13.76a 9.2500.001治療前1284.23±225.211 278.96±231.670.1450.885治療后1700.83±167.41a 1481.52±182.07a 7.8810.001治療前552.63±120.37560.95±92.710.4870.627治療后327.61±48.93a 411.83±72.81a 8.5330.001 ALP(V/L) PINP(μg/mL) β-CTX(μg/mL)

2.4 兩組患者治療前后的BMD比較 治療6個月后，兩組患者L2～4、股骨頸BMD較治療前均升高，且觀察組患者的L2～4、股骨頸BMD明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的BMD比較(±s，g/cm2)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數7979治療前0.77±0.060.76±0.090.8220.412治療后0.88±0.07a 0.82±0.06a 5.7840.001治療前0.56±0.070.57±0.051.0330.303治療后0.68±0.09a 0.63±0.06a 4.1090.001 L2～4 股骨頸

2.5 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者治療期間的不良反應總發生率為10.00%，略高于對照組的7.50%，但差異無統計學意義(χ2=0.313，P=0.576＞0.05)，見表6。

3 討論

OP是T2DM患者常見的一種骨骼并發癥。和非糖尿病患者相比，T2DM患者發生OP的風險可增加1倍。其發病原因涉及到多個環節，例如隨著年齡的增加，機體成骨細胞出現老化、骨皮質變薄等，還有女性絕經期雌激素水平驟降低，刺激破骨細胞活性增加，促使骨吸收、骨轉換、骨量流失等。加上機體長期處于高血糖的條件下，可對成骨細胞的生長、分化等過程造成影響，破壞成骨細胞活性，導致BMD降低，形成骨質疏松[9-10]。骨質疏松的發生會明顯增加患者的骨折風險，導致致殘率上升，同時也增加了臨床治療難度。

臨床上對于T2DM合并OP患者的治療原則除積極穩定血糖之外，也需配合改善骨代謝的相關藥物。唑來磷酸既往多用于惡性腫瘤骨轉移所致的疼痛患者中，近年來也逐漸在骨質疏松患者中得到應用。唑來磷酸具有抑制骨吸收、抑制破骨細胞活動等作用，且有助于預防骨量丟失。然而在實踐中也發現，單獨使用唑來磷酸的療效仍有待提升[11]。利拉魯肽屬于一種人工合成的GLP-1激動劑，現已成為新型的T2DM降糖藥物，對胰島素β細胞的再生、修復過程有著促進作用。目前的研究也顯示，其能明顯提升T2DM患者的血糖控制效果[12-13]。近年來，有動物研究也發現，利拉魯肽對糖皮質激素性骨質疏松大鼠的骨代謝指標、BMD均具有改善作用，有助于保護骨組織、促進骨形成[14]。

骨代謝指標在評價機體的成骨、破骨活性情況中有著重要作用，其中ALP可評價成骨細胞的活性，而PINP表達的升高則代表機體Ⅰ型膠原的合成速度增加，骨形成活躍，而β-CTX則主要是了解骨吸收及破骨活性的重要指標，其表達的升高則表示骨吸收程度加重、破骨細胞活性增強。本研究結果顯示，聯合利拉魯肽治療的患者血糖、骨代謝指標、BMD的改善情況更明顯，且預后良好率高達91.14%，總體效果滿意。分析原因是由于GLP-1能和成骨細胞表面的受體相互結合，并經由絲裂原活化蛋白激酶、c-fos轉錄啟動子等途徑，促進成骨細胞生成。且GLP-1有助于增加骨保護素表達，維持骨吸收、骨形成兩者之間的平衡。鐘興等[15]實驗中也發現，利拉魯肽有助于促使骨形成，并抑制骨吸收，對絕經后超重/肥胖T2DM患者的骨代謝能起到保護作用。利拉魯肽能夠和胰島β細胞的GLP-1受體相互結合，繼而促使胰島素分泌，且其對肝糖的輸出具有抑制作用，增加組織對葡萄糖的利用程度，提升機體對胰島素的敏感度，從而更好的控制患者血糖，同時血糖得到積極控制后，也能緩解高血糖對成骨細胞、破骨細胞平衡的影響，改善OP。同時，本研究中聯合利拉魯肽之類的患者不良反應發生情況也未明顯增加，也體現出該治療方案的安全性。但本次研究因時間跨度不大，尚未能觀察更遠期的療效，且納入的患者均為初診患者，今后也將針對以上不足開展更深入的研究。

綜上所述，利拉魯肽聯合唑來磷酸治療初診T2DM合并OP患者的療效明顯，且能有效改善骨代謝、BMD指標，具有臨床推廣價值。