基于數據挖掘的放射性肺炎中藥用藥規律研究

郭梓萌，柳凱中，王一帆，張欣怡，王詩慧，蔡佳怡

1.中國醫科大學中英聯合學院，遼寧 沈陽 110122；2.中國醫科大學藥學院，遼寧 沈陽 110122

腫瘤疾病發病率逐年升高，成為危害公眾健康的主要問題。放射性治療作為腫瘤治療特別是肺癌、乳腺癌等輔助治療方案，也是部分不能進行手術治療的腫瘤患者需要接受的治療之一，在局部腫瘤患者治療手段中具有重要的地位[1]。肺部是放射線敏感器官，容易遭受放射線相關損傷，這點成為制約放射線劑量的主要因素，也導致患者接受放射線治療不充分，局部腫瘤控制受阻[2]；一方面成為腫瘤治療限制因素，另一方面嚴重影響了患者的預后水平和生活質量[3]。

目前放射性肺炎發生率高，預后不佳，嚴重影響放療后腫瘤的控制和患者的生活質量[4]。放射性肺炎發生和發展與患者的個體因素、放射相關的醫源性因素均有著相關性[5]。前期主要表現為炎癥反應，后期則表現為肺纖維化，持續進展甚至可以導致死亡，如何有效地預防或者控制纖維化，成為目前重要的關注點[6]。目前主要的治療方案為激素聯合抗菌藥物的治療，但是其不良反應大，預后不佳。而傳統中藥在預防疾病、長期控制疾病進展方面具有優勢[7]。

目前，針對放射性肺炎中藥學研究越來越多，中藥機制復雜，療效不一。不同文章所涉及的復方組分也有所差異。因此，有效地對目前的文獻數據進行挖掘、整合、分析是十分必要的。本文通過對目前放射性肺炎全數據庫搜索，并進行挖掘分析，旨在為中藥預防和控制放射性肺炎提供新的依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機對PubMed、The Cochrane Library、Embase、CNKI、Wanfang、VIP數據庫進行檢索。檢索時間為建庫至2022年1月31日，采用主題詞與自由詞結合的檢索方式，并進一步檢索灰色文獻達到查全目的。中文檢索式為“中藥和放射性肺炎或放射性肺損傷”，英文檢索式為“traditional medicine or herbal medicine and radiation pneumonitis or radiation induced lung injury or RILI”。

1.2 納排標準與數據提取 應用NoteExpress軟件對文獻進行整理，刪除重復文獻。納入標準：(1)研究對象為放射性肺炎的患者，符合《放射性肺炎診治指南》[8]的診斷標準；(2)干預措施必須包含中藥復方；(3)對照組必須為空白、安慰劑或同等基礎治療。排除標準：(1)非臨床研究；(2)干預措施為非中藥組方或單體。數據提取由兩位作者進行，內容包括文章的作者、年代、中藥方的組成。

1.3 數據分析方法

1.3.1 頻數分析與性狀分析 應用SPSS23.0進行數據的導入，同時對不同中藥組分的出現頻次、累計頻次進行統計計算。應用雷達圖作圖模塊對所有中藥組分的性狀及藥理作用進行統計分析。

1.3.2 聚類分析 應用SPSS23.0中的分類分析模塊對中藥組份進行聚類分析，繪制聚類分析圖及樹狀圖。

1.3.3 關聯分析 應用SPSS modeler 18.0軟件中的建模模塊，采用Apriori計算方法對中藥方劑中的組分進行二階、三階的關聯分析。

2 結果

2.1 文獻篩選 共檢索文獻824篇，根據納入和排除標準共納入文獻249篇，涉及中藥方劑208個，涉及到中藥195味，見圖1。其中最多一個組方中涉及21味中藥，最少的為2味。第一篇文獻發表于1990年。

2.2 頻數分析 如表1所示，治療放射性肺炎中藥共計195味，使用頻次共計1620次。其中出現頻次最高的為甘草，出現了73次，占總頻次的4.5%。其次為麥冬，出現了69次，占4.3%。之后排布的分別為黃芪(4.0%)、沙參(3.46%)、黃芩(3.27%)。排在6～10位的中藥分別為杏仁、當歸、魚腥草、金銀花和連翹。共有66味中藥僅出現過1次，出現頻率較低，主要包括板藍根、天龍、防己、牡蠣、砂仁等。

表1 放射性肺炎高頻中藥頻次統計

2.3 性狀分析 如圖2所示，對全部涉及的中藥的四氣五味、歸經與藥理作用進行統計分析。其中針對中藥五味中，苷出現的比例最大，為101次，占34.0%；苦味排第二，為98次，占33.0%；另一個頻數較多的味為辛味，列居第三，共出現了65次，占21.9%；咸味與酸味出現最低，分別為19次(6.4%)和14次(4.7%)。四氣中分布最廣的為寒，為80次，占41.7%；平與溫出現次數次之，分別為40次和49次，占20.8%及25.5%；熱與涼出現次數最少，分別為4次和19次，占2.1%和9.9%。經絡分析也得到了較為集中的答案。肺經與肝經是最主要的經絡，分別為96次和94次，占21.4%和20.9%；之后為胃經、腎經、脾經和心經，而膽經、大腸經、小腸經出現概率較低。藥理作用分布較為廣泛，其中清熱類藥物占有比例最高，達到68味，占總數的30.1%；潤肺的中藥排在第二位，共有32味中藥，占14.6%；活血、利水、益氣、滋陰的中藥基本相同，分別有25味(11.4%)、25味(11.4%)、23味(10.5%)、20味(9.1%)中藥；補血、理氣也有著一定的作用，分布較少，只有12味和14味，分別占6.2%和7.3%。

2.4 聚類分析 應用SPSS23.0對中藥進行聚類分析，根據聚類圖將中藥組份分為6個聚類組，聚類組1：甘草、麥冬、黃芪；聚類組2：杏仁、當歸、魚腥草、沙參、黃芩；聚類組3：金銀花、連翹、丹參、川芎、黨參；聚類組4：桔梗、百合、瓜蔞、川貝、桃仁、地黃；聚類組5：女貞子、白術、薏仁、天花粉、石膏、枇杷葉、紫菀、百部、五味子、半夏、紅花、太子參、丹皮、地龍、香附、生地黃、玄參、熊膽粉、山羊角、貝母、桑白皮、赤芍、白花蛇舌草、茯苓；聚類組6：其他中藥，圖3所示部分結果。

2.5 關聯分析 二階關聯分析中，支持度最高的為沙參和麥冬的聯合應用，可以占到33.3%，置信區間為60.87%；其次為甘草與沙參以及麥冬與沙參聯合應用，占比均為27.1%，置信度為62.5%和75.0%，如表2所示；同時置信度最高的為黃芪和黨參的聯合應用，占比18.8%，置信度為76.92%。三階關聯中，麥冬、甘草和沙參的聯用比例最高，比例可達50.73%，置信度可達81.82%，說明三味中藥同時出現的概率最高。同時甘草、杏仁、麥冬和沙參、杏仁、麥冬兩種組合出現率較高，均為13.53%。置信度分別為67.86%和60.71%，如表3所示。置信度較高的三階聯用分別是山羊角、金銀花、黃芩，熊膽粉、金銀花、黃芩以及連翹、金銀花和黃芩，其占比均為11.1%，置信度可達82.61%。

表2 二階放射性肺炎中藥關聯分析

表3 三階放射性肺炎中藥關聯分析

3 討論

本文對目前所有中藥治療放射性肺炎的組方進行分析，共涉及195味中藥，其中出現頻次最多的為甘草、麥冬、黃芪、丹參和黃芩。四氣五味中集中在寒和甘味苦味，作用主要通過肝經以及肺經，藥理作用以清熱、潤肺為主。聚類分析得到6個主要的聚類與性狀分析具有相關性。麥冬、甘草、沙參的任意兩藥聯用以及三藥聯用的出現次數最高并具有可信度。

中醫學對于放射性肺炎有著多種辨證思維。目前主要的對應關系有“肺癰”、“燥咳”、“肺瘺”、“熱喘”等。雖然有著多個不同的歸屬，但對于放射性肺炎有著較為統一的認知，即放射線本身屬于熱毒，或者稱熱毒燥熱之邪[9]。放射線可能造成包括對人體正氣和陰血在內的損傷[10]。放射性肺炎患者可出現熱毒、氣虛、陰虛、血瘀以及肺燥等癥狀。這些癥狀與肺絡和肝絡的運行有著很大的關系[11]。因此，根據目前對放射肺炎已知的辨證思維，可以有效地對于可以應用的中藥理論進行推導。

本文對中藥的規律分析驗證了放射性肺炎本身的辨證理論。首先放射線屬于熱毒，清熱解毒的相關復方制劑具有重要的意義。有文獻證明清熱解毒方，如三根二花湯在治療放射性肺炎的總有效率可以達到100%，顯著高于對照組。本文的分析可證明清熱解毒中藥出險率高，有效率高[12]。諸多名老中醫認為放射線對人體正氣有損，這就意味著益氣、補氣的藥方在放射性肺炎的治療中具有一定的臨床地位[13]，很多益氣的中藥有著重要的地位如黃芪、黃芩、黨參等[14]。

而陰虛同樣是放射性肺炎的癥狀之一，因此滋陰補陰尤為重要，在臨床上應用百合固金湯治療這類疾病就是益氣與滋陰的結合[15]。同樣的血瘀需要活血類藥物的加入，丹參和川芎廣泛存在于多個中藥方劑之中，起到活血化瘀的作用[16]。在經絡方面，放射線有損的肺經和肝經與藥物所作用的經脈相同[17]。本文分析的藥理作用與中藥辨證思維一一對應、相輔相成。

聚類分析已經成為重要數據挖掘的重要方法，本文對195種中藥進行聚類分析，得到6個主要的聚類。聚類1中甘草、麥冬、黃芪適用于大多數的放射性肺炎的患者，包含了清熱解毒、益氣、潤肺的作用；聚類2包含了杏仁、當歸、魚腥草、沙參、黃芩等以益氣為主的藥物，適用于放療且免疫低下的人群；聚類3包括金銀花、連翹、丹參、川芎、黨參，以活血和清熱解毒為主，在放射性肺炎早期清除熱毒、解郁散結，有著重要的作用。因此，聚類分析在單味中藥的作用以及中藥個體化方面有著重要的意義。

關聯分析對于中藥方劑的組成有著重要的作用，其展現了不同味中藥之間的相互關系。在所有的組方中，沙參、麥冬、甘草為最佳組合，可見潤肺、清熱解毒以及補益既起到對放射性肺炎治療作用又有著相互增益的效果。其他關聯性較強的藥物同樣存在如上規律，比如連翹、金銀花、黃芩的組合。這樣中藥復方的組成形成了初步的規律。

目前放射性肺炎中藥研究仍處于探索階段，同時防病機制仍不明確，中藥辨證理論多元化，因此治療藥物的選擇仍然存在異同[18]。這就意味著單藥的選擇或者聯合用藥的出現樣式較多。因此，本文在關聯分析中所對應的支持度出現了相對較低的情況，但相比195味中藥，可以闡明其出現概率較高，并且具有能夠觀測的臨床療效。與此同時，本文所納入的文獻大多數為中文文獻，從時間和空間上均比較集中，因此，對于發表偏差的出現是無法規避的。但本文僅對文中所涉及的中藥進行提取，對于臨床有效性的數據依賴性并不強，發表偏倚不會對結果造成進一步的影響。

本文首次對放射性肺炎的中藥復方制劑進行規律性的探索，對數據庫進行了全面的搜索，并制定了嚴格的納入和排除標準，但仍存在不足：如納入文獻中研究人群并沒有進行統一、樣本量也存在差距，部分中藥組方所治療的樣本量較少，臨床療效是否明確仍需要進一步的討論；中藥復方制劑作用機制復雜，組成呈多樣化，不同名老中醫對于藥效、病理過程理解不同，存在差異，需要更多的、樣本量更大的臨床研究對目前已知中藥復方進行研究和論證，得到更為準確的復方組成。本文通過數據挖掘對目前已知的中藥復方進行全面的分析，得到了防治放射性肺炎中藥復方的初步規律，在中藥推廣，解決臨床用藥困境中有著重要的意義。