血管生成素樣因子-7 在心血管疾病中的研究進展

藍依婷 陸兆華

（右江民族醫學院，廣西 百色 533000）

血管生成素樣因子（angiopoietin-like proteins，Angptls）是一類分泌性糖蛋白家族，在組成上與血管生成素（angiogenin，ANG）具有同源性。到目前為止，已發現Angptls 家族有8 個成員（Angptl 1-8）。近幾年研究顯示，Angptl 7 與血管生成、脂代謝、平滑肌細胞增殖、內皮細胞損傷、胰島素抵抗、炎癥反應表現出明顯相關性，這提示Angptl 7 與心血管疾病的發生、發展緊密相關，尤其是與動脈粥樣硬化相關的疾病。本文就現有的相關研究，對Angptl 7 的來源與結構、功能及其在心血管疾病中的研究進展作一綜述。

1 Angptl 7 的來源及結構

1998 年，Peek 等人[1]在人類角膜中首次發現Angptl 7，它似乎參與了眼內壓的調節和青光眼的發病過程，因此，作者將該蛋白質命名為角膜衍生轉錄本6（CDT6），同時，該作者還發現其二級結構與血管生成素蛋白家族十分相似。隨后，學者們開始探索Angptl 7 的奧秘，發現Angptl 7 基因主要位于編碼哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）蛋白的內含子內[2]，其蛋白質以40 50 kDa 單體的形式分泌，通過卷曲螺旋結構域形成二硫鍵連接的同源三聚體和四聚體[3]。在該蛋白的結構中，有34 個潛在的磷酸化位點，3 個潛在的N-糖基化位點，7 個潛在的O-糖基化位點，可能參與氧化應激應答過程。

2 Angptl 7 的功能特點

2.1 Angptl 7 與血管生成

就現有研究而言，人們在Angptl 7 對血管生成的作用問題上仍存在爭議。2014 年，Parri M 等[4]人證實了Angptl 7 可通過刺激人內皮細胞的增殖、運動和侵襲來促進體外血管生成，且在缺氧條件下Angptl 7 表達明顯上調。 此外，該作者還證實了Angptl 7 可通過誘導血管生成，促進基質凝膠海綿的血管化，從而確認該分子為促血管生成因子。然而，也有文獻指出，該蛋白對于血管生成可能具有負性調節作用。Lim 等[5]人研究發現，癌細胞中Angptl 7的過表達顯著減少了肝轉移和血管生成，在體外具有很強的抗血管生成作用。Angptl 7 在角膜結構中也顯現出抗血管生成作用[6]。

2.2 Angptl 7 與炎癥反應

炎癥是一種對健康至關重要的防御機制，然而，它也可以導致多種急慢性炎癥性疾病的發生，它似乎已經成為促進疾病發生或進展的主力軍。2016年，Qian 等[7]人通過使用RAW264.7 單核細胞/巨噬細胞研究了Angptl 7 與炎癥之間的關系，結果顯示Angptl 7 可促進巨噬細胞炎癥相關基因表達、提高炎癥因子分泌、增強細胞的吞噬和遷移的能力、拮抗抗炎通路和抑制細胞增殖，首次提出Angptl 7 是一種通過激活P38 MAPK 信號通路促進巨噬細胞增殖的促炎因子。同時，Angptl 7 參與了血管內皮誘導的血管平滑肌細胞（VSMC）的炎癥反應。研究顯示，敲除Angptl 7 后，COX-2、iNOS、NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6 的表達水平顯著降低[8]。COX-2 主要在炎癥細胞中表達，并且在慢性和急性炎癥中明顯上調，是炎癥反應中的主要介質；iNOS 的過度表達，導致了大量NO 合成延遲但持續存在，發揮細胞毒性作用，致使內皮功能障礙，并在晚期促進動脈血栓形成；而NF-κB 作為一種核因子，可進入細胞核內并促進幾種促炎介質的轉錄。Angptl 7 正是通過促進這些炎癥因子的表達，參與機體的病理過程。

2.3 Angptl 7 與內皮細胞損傷

血管內皮是單層內皮細胞，它主要控制血管舒張和收縮的程度，同時也在血液流動性、炎癥和血管生成等方面發揮重要作用。2020 年，LI 等[9]人探討了Angptl 7 作為動脈粥樣硬化過程中的潛在靶點，及其在人臍靜脈上皮細胞（HUVEC）中TNF-α 誘導的粘附和氧化應激中的作用，結果顯示，Angptl 7 顯著增加了NF-κB 的表達并降低TNF-α 中Nrf-2 和HO-1 的水平。而Nrf-2 和HO-1 作為調控細胞氧化應激反應的重要因子，可通過減少活性氧的產生和激活抗氧化反應來減少細胞凋亡[10，11]。因此，Angptl 7降低Nrf-2 和HO-1 的表達后，機體抗氧化應激能力下降，促進炎癥因子表達，最后致使血管內皮細胞損傷。

2.4 Angptl 7 與脂代謝紊亂

胡斌等[12]人在分析人Angptl 7 的生物學信息時發現，在與人Angptl 7 相互作用的蛋白中，有1/3 為含Patatin 樣磷脂酶結構域的蛋白家族成員（PNPLAs），即PNPLA 2、PNPLA 3、PNPLA 5。研究已證實，哺乳動物PNPLA 2、PNPLA 3、PNPLA 5 在甘油三酯水解、磷脂代謝和脂滴（LD）穩態中起著關鍵作用。因此，Angptl 7 可能通過與PNPLAs 結合來參與脂類代謝。此外，2017 年研究[13]發現，肥胖者的Angptl 7 水平增加，體育鍛煉后水平顯著降低，在脂肪組織中肥胖受試者的mRNA 和蛋白質表達水平增加，且Angptl 7 水平與肥胖受試者的TG 水平呈正相關，說明該蛋白質可以調節血漿TG 水平。另外，一項薈萃分析表明了MTOR-ANGPTL7 的rs2300095 與兒童肥胖相關[14]。盡管目前機制尚未明確，但這些研究顯現了Angptl 7 在脂代謝中的調節作用。

2.5 Angptl 7 與胰島素抵抗

胰島素抵抗（Insulin Resistance ，IR）與糖尿病、肥胖、心血管疾病等明顯相關。胰島素抵抗可以定義為機體對葡萄糖的處理能力下降，導致糖代謝障礙、脂肪蓄積。同時，胰島素抵抗后，機體代償系統激活，可反射性引起體內胰島素分泌增加，而胰島素作為一種生長因子，可促進膠原蛋白合成、VSMC 增殖和調節炎癥多種基因的表達。一項研究[15]表明，肝細胞中Angptl 7 的過表達抑制了葡萄糖攝取并損害胰島素信號通路，其機制主要是Angptl 7 可以上調SOCS3 的表達，導致蛋白酶體中的IRS1 降解，Angptl 7 的過表達抑制了AKT 的磷酸化并促進了已知與胰島素抵抗相關的ERK1/2 的磷酸化。另外，Rubin 等[16]人確定了一組在糖尿病腎病中失調的基因，其中包括Angptl 7，這提示Angptl 7 可能參與糖尿病腎病的發展過程，但其機制仍需進一步研究。

3. Angptl 7 與心血管疾病

3.1 Angptl 7 與心力衰竭

心力衰竭是一種異質性臨床綜合征，源于心臟超負荷和損傷。在最初的心力衰竭和隨后的炎癥過程中，受損的組織需要一個相對快速的過程來補償細胞損失，心臟重塑作為組織大量損失的補償機制隨后而發生。強有力的證據表明，心臟細胞外基質（ECM）與心室重塑存在密切關聯。在心臟超負荷時，ECM 分泌增多，包括膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白等，這些蛋白形成瘢痕組織并改變ECM 的正常降解，在結構上取代了受損組織，起到保護作用，一定程度上減少了心臟破裂、乳頭肌斷裂等風險。Angptl 7屬于結構上與血管生成素相關的蛋白質家族，在ECM 更新中起重要作用。研究發現[17]，Angptl 7 的過表達降低了多種ECM 蛋白的表達，包括肌纖蛋白和纖連蛋白。基于Angptl 7 對細胞外基質及炎癥因子的調控作用，Zhang 等[18]人首次探討了Angptl 7 與急性心力衰竭（AHF）短期死亡率的關系，他們通過酶聯免疫吸附試驗測量AHF 患者血清Angptl 7 的水平，評估30 d 和90 d 死亡率與Angptl 7 的關聯，在調整潛在混雜因素后，高水平的Angptl 7 與AHF發病后30d 和90d 全因死亡率獨立相關，而AHF 后30-90 d 的死亡率并未達到顯著的統計學差異，這提示Angptl 7 可能是一個心臟急性改變狀態的指標，而不是慢性的病理生理過程。

3.2 Angptl 7 與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（AS）在心血管疾病的發生發展過程中具有不可忽視的作用。炎癥反應、糖脂代謝紊亂、內皮細胞損傷一直被認為是形成動脈粥樣硬化的主要機制，其中以炎癥反應最為重要。Angptl 7 通過調控炎癥相關因子COX-2、iNOS、TNF-α、IL-1β、IL-6、轉化生長因子β 1 基因的表達來誘導血管炎癥的發生[7]；激活p38 MAPK 通路促進泡沫細胞的形成與積累，進而促進動脈粥樣硬化的形成[19]。Angptl 7促進胰島素抵抗，胰島素抵抗后激活了MAPK 通路，增加炎癥細胞因子的產生，VSMC 增殖和斑塊形成；導致內質網（ER）應激、巨噬細胞凋亡以及隨后的動脈斑塊核心的擴張。此外，一項最新研究[20]確定AS 中的鐵死亡相關基因及其與AS 免疫浸潤的關聯，包括Angptl 7 在內的6 種基因表達水平與AS免疫浸潤之間存在顯著相關性，這提示Angptl 7 可成為AS 的潛在靶標。

3.3 Angptl 7 與高血壓

高血壓是全球日益嚴重的公共衛生問題，每年造成超過900 萬人死亡。異常高血壓可導致嚴重的并發癥，如心衰、動脈粥樣硬化、冠心病等。高血壓的進展和并發癥均與血管重構有關，包括異常血管平滑肌細胞的增殖、遷移和凋亡。內皮細胞過度增殖導致血管腔變小，血管壁變厚，是高血壓的重要發病機制之一。研究[8]發現，Angptl 7 在高血壓患者中高表達，可能是通過促進血管內皮細胞誘導的細胞增殖和細胞炎癥，導致血管腔狹窄，推測Angptl 7 可能是血管內皮素誘導的高血壓的潛在靶點。Angptl 7 的促炎作用可導致內皮功能障礙，同時，炎癥持續后舒血管物質活性降低，血管舒張功能減弱甚至消失，引起高血壓病的發生。

3.4 Angptl 7 與先兆子癇

先兆子癇是妊娠后半期出現的一種嚴重的心血管并發癥，表現為新發高血壓伴蛋白尿或其他器官表現。先兆子癇和心血管疾病中致病信號通路和生物標志物的重疊，包括與代謝、炎癥、血管生成、血管重構、凋亡和腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統相關的通路。一項薈萃分析[21]證實了先兆子癇與未來發生的冠心病、復合心血管疾病、心力衰竭、中風和冠心病死亡有關。在先兆子癇患者的臍帶血中，內皮集落形成細胞（ECFC）中的Angptl 7 mRNA 表達水平顯著升高[22]，這可能是由于Angptl 7 的氧化應激作用、促炎作用以及對血管生成的調控作用所致。氧化應激和炎癥反應引起血管損傷，導致胎盤功能障礙；氧化應激后，胎盤產生大量抗血管生成因子，胎盤血流量減少，缺氧發生，而缺氧/再灌注又可引起氧化應激，以此形成惡性循環，進而促進先兆子癇的發生。

4 總結與展望

心血管疾病是世界上幾乎每個地區的主要死因。為了制定有效和及時的策略來應對心血管疾病流行的挑戰，幾十年來，學者們不斷探索CVD 的發生、發展及防治等問題。盡管在心血管疾病診斷和治療新技術大量應用的今天，為提高診斷水平，尋找新的標志物仍是有必要的。Angptl 7 可通過參與血管生成、炎癥反應、內皮細胞損傷、脂代謝紊亂、胰島素抵抗來促進心血管疾病的發生、發展，有望成為心血管疾病，尤其是與動脈粥樣硬化相關的疾病的新預測指標和治療靶點。但目前國內外對于Angptl 7在心血管疾病方面的研究仍相對較少，對于其作用機制等問題仍需要進一步探索。