腸道微生物群及其衍生物與心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展

王 璐 孫玉芹

（1、北華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，吉林 吉林 132013；2、北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132011）

心力衰竭（HF）被定義為“由心室充盈的任何結(jié)構(gòu)或功能損傷或射血導(dǎo)致的復(fù)雜臨床綜合征”，主要表現(xiàn)為心臟的舒張和收縮功能障礙。據(jù)文獻(xiàn)表明[1]，其發(fā)生原因多種多樣，常包括以下幾個(gè)方面：交感神經(jīng)興奮性增加、心室舒張功能不全、心肌凋亡、細(xì)胞炎癥因子過(guò)度表達(dá)以及心肌重塑和心肌損害等。其中心肌重塑是心衰發(fā)生及發(fā)展的病理基礎(chǔ)。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)心力衰竭患者發(fā)病率較高，且隨年齡增長(zhǎng)逐年攀升，盡管我國(guó)針對(duì)于心衰的治療方法不斷創(chuàng)新，但仍有大部分患者會(huì)進(jìn)入到疾病的終末期[2-3]。因此，心力衰竭患者仍有許多未得到滿足的需求，特別是探尋發(fā)病機(jī)制及診斷，有助于進(jìn)一步完善治療及預(yù)后。

1 腸道微生物群的特點(diǎn)及作用

數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物居住在人類的腸道中，形成了一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)群落，組成了腸道微生物群。其組成是局域個(gè)體性的，在個(gè)體的一生中進(jìn)化，容易受到外源性和內(nèi)源性修飾的影響。通過(guò)集體代謝活動(dòng)和宿主的相互作用，影響正常的生理機(jī)能和對(duì)疾病的易感性。微生物群密切參與了正常宿主生理的許多方面，從營(yíng)養(yǎng)狀況到行為和應(yīng)激反應(yīng)。大多數(shù)腸道微生物要么是無(wú)害，要么對(duì)宿主有益。可以防止腸道病原體，從我們的飲食中提取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量，并有助于正常的免疫功能[4]。若腸道微生物群和宿主之間正常平衡的破壞，則會(huì)引起一系列疾病的發(fā)生。例如，炎癥性腸病患者的腸道微生物組成不同于健康對(duì)照組的受試者，這可能導(dǎo)致了腸道炎癥[5-7]。反之亦然，炎癥性腸病患者的遺傳易感因素可能影響微生物群落組成，可能在促炎癥方向。且腸道微生物群不僅對(duì)腸道炎癥很重要，對(duì)全身炎癥及代謝性疾病均很重要。如腸道菌群失調(diào)與肥胖之間相互作用，可形成惡性循環(huán)[8]。對(duì)于糖尿病患者可通過(guò)干擾炎癥和代謝途徑在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮作用，誘發(fā)胰島素抵抗[9]。同時(shí)，它的炎癥及代謝途徑也被認(rèn)為與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展及病理生理相關(guān)[10-14]。目前對(duì)于微生物群發(fā)揮其有益或有害影響的機(jī)制尚不明確，但對(duì)其進(jìn)一步的研究有助于加深我們對(duì)它們?cè)诮】岛图膊≈凶饔玫恼J(rèn)識(shí)，以便定制現(xiàn)有和未來(lái)的治療和預(yù)防模式。

2 腸道微生物群與心力衰竭

腸道微生物群與心力衰竭的關(guān)系已經(jīng)被討論了多年，特別是對(duì)于心力衰竭中炎癥反應(yīng)的參與。有證據(jù)表明，腸道微生物群的不平衡可能通過(guò)免疫和代謝系統(tǒng)等多種機(jī)制的改變導(dǎo)致機(jī)體病理生理狀態(tài)改變[15，16]。Cui[17]等人研究表明，心力衰竭患者腸道微生物群的組成與對(duì)照組明顯不同，但在不同病因的心力衰竭亞組之間其組成則相當(dāng)相似。一些腸道微生物產(chǎn)物，如脂多糖（LPS），其為革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的組成成分，當(dāng)機(jī)體損傷時(shí)，LPS 激活單核和巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子[18，19]，研究表明[20]，心衰患者血清中的免疫球蛋白A-抗脂多糖濃度較對(duì)照組明顯升高，說(shuō)明免疫反應(yīng)參與了心衰的發(fā)生發(fā)展。腫瘤壞死因子與心衰嚴(yán)重程度息息相關(guān)[21]，可通過(guò)多種途徑抑制心功能，包括線粒體活性降低、鈣穩(wěn)態(tài)改變和心肌細(xì)胞中腎上腺素能信號(hào)通路受損。其他炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素 1（IL-1）和白細(xì)胞介素 6（IL-6），也會(huì)促進(jìn)心肌功能障礙[22]。

3 腸道菌群衍生物與心力衰竭

膽堿、卵磷脂和肉堿在腸道微生物群代謝產(chǎn)生三甲胺（TMA），并進(jìn)一步代謝為一種致使動(dòng)脈粥樣硬化的物種-氧化三甲胺（TMAO）。人類通過(guò)微生物依賴機(jī)制攝入左旋肉堿后比純素食者或素食者產(chǎn)生更多的TMAO。有學(xué)者證實(shí)[23]，TMAO 高水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率的增加相關(guān)。2017年《美國(guó)心臟協(xié)會(huì)雜志》上的文章稱，TMAO 升高的患者發(fā)生主要不良心血管事件和各種原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了60%以上，且TMAO 在心力衰竭患者的血液循環(huán)中明顯升高，并預(yù)示著整體預(yù)后較差。研究表明[24]，腸道菌群的主要代謝物包括TMAO 和短鏈脂肪酸，即使在調(diào)整了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素后，TMAO 與心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)仍呈正相關(guān)。TMAO 主要通過(guò)以下幾個(gè)方面參與心力衰竭的病理機(jī)制：（1）介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；（2）通過(guò)信號(hào)通路加重心肌肥厚，參與T 小管重塑干擾心肌收縮；（3）間接加重心衰。實(shí)驗(yàn)證實(shí)[25]，向小鼠喂食TMAO 后，小鼠的肺水腫和心臟增大明顯增加，進(jìn)一步明確了上述觀點(diǎn)。

4 調(diào)節(jié)腸道菌群在心力衰竭治療中的作用

現(xiàn)已證實(shí)，腸道微生物群失調(diào)與心衰的發(fā)生息息相關(guān)，因此，改善失調(diào)的腸道菌群成為一種治療心力衰竭的有效方法。首先，針對(duì)于TMAO 的生成，有研究者指出[26]，應(yīng)用益生菌輔助治療，可以有效降低心衰患者的TMAO 水平。中山大學(xué)一研究團(tuán)隊(duì)[27]選取40 名受試者隨機(jī)分為益生菌組和對(duì)照組，分別每天補(bǔ)充益生菌和等量安慰劑，4 周后，檢測(cè)磷脂酰膽堿挑戰(zhàn)測(cè)試（PCCT）后的血清TMAO 水平，結(jié)果示益生菌干預(yù)使更大比例的受試者在PCCT 時(shí)TMAO 升高程度降低，即益生菌對(duì)于減少TMAO 的生成有效。其次，高膳食纖維也可治療腸道菌群失調(diào)，多食用十字花科蔬菜可抑制核黃素活性，減少TMA 轉(zhuǎn)化為TMAO[28]。地中海飲食可減少攝入TMA 前體物質(zhì)，增加含有3，3 二甲基丁醇（DMB）食物的攝入，進(jìn)一步減少合成TMA[29]。應(yīng)用抗生素也可起到一定作用，例如多粘菌素B 和妥布霉素可降低心衰患者糞便和腸道中的內(nèi)毒素，減低體內(nèi)白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素 6（IL-6）及腫瘤壞死因子 α（TNF-α）的含量[30]。但由于抗生素潛在的諸多不良影響，目前該方法仍存在爭(zhēng)議。最后，還有一種備受關(guān)注的方法-糞便微生物群移植（FMT），在患者體內(nèi)移入健康者的“健康”菌群，增加功能菌群的豐富度，從而達(dá)到治療的目的。FMT 治療最先被應(yīng)用于腸道疾病的治療，如艱難梭菌感染及炎癥性腸病的治療[31]，其治療效果顯著。后也將該方法成功應(yīng)用于心臟代謝紊亂的患者，但在其廣泛應(yīng)用前，仍需進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)估。FMT 治療過(guò)程中也存在將病毒傳染給受者的風(fēng)險(xiǎn)，且相關(guān)倫理問(wèn)題也使得FMT 的實(shí)施具有復(fù)雜性。

5 總 結(jié)

心力衰竭的治療仍是我們目前醫(yī)學(xué)界急需攻克的難題，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腸道微生物群相關(guān)研究進(jìn)一步深入，增強(qiáng)了我們對(duì)腸道微生物群的認(rèn)識(shí)及其與心力衰竭之間的聯(lián)系。若能應(yīng)用腸道微生物群研究技術(shù)進(jìn)一步治療心衰，這將成為心衰治療的新靶點(diǎn)。本文主要介紹了腸道微生物群及其衍生物與心力衰竭之間的關(guān)系，以及調(diào)節(jié)腸道菌群在心力衰竭治療方面的應(yīng)用，期望在今后的研究中，能發(fā)現(xiàn)腸道菌群更加巨大的潛力，為心力衰竭的診斷和治療提供更多的可行性。