血必凈注射液聯合西醫治療重癥急性胰腺炎的Meta分析

周 璇 周大勇 洪 峰 王玉玉 劉 穎 段吉瑞 姚舒雅 任文靜

(1 安徽中醫藥大學第一附屬醫院綜合ICU，合肥，230031; 2 安徽中醫藥大學研究生院，合肥，230038)

重癥急性胰腺炎(Severe Acute Pancreatitis,SAP)是重癥監護室常見的疾病之一，具有發病急促，進展迅速，病情危重、病死率較高和并發癥較多等特點，一旦發病需要立即就醫診治[1]。相關研究報道，SAP的病死率高達36%～50%[2]。經過近20年國內外學者不斷地探索，技術手段不斷地豐富，治療模式不斷變更，為SAP的治療帶來了許多的新思路和新希望。但其病程中的“兩次死亡高峰”一直以來是臨床治療難以突破的難點，也是SAP治療中亟須突破的瓶頸。第一次“死亡高峰”是在急性期，即發病2周以內，以全身炎癥反應綜合征甚至多器官功能衰竭為特點[3]。急性期的診治策略不盡相同，國內指南強調以重癥監護室為主體的多學科綜合救治，包括支持治療、抗生素使用、器官代替治療等非手術治療[4]。中醫藥早期治療SAP有著悠久的歷史，因其療效顯著、不良反應少、并發癥發生率下降而受到越來越多的關注[5]。

中醫認為，SAP屬于“腹痛”“胰癉”等范疇。與肝、膽、脾、胃等臟腑密切相關，病性為實熱。早期癥狀以陽明腑實證“痞、滿、燥、實”四大證候為主，但以少陽陽明合病多見。其早期病機特點可概括為“濕熱毒瘀”[6]。故中醫辨證施治重視清熱利濕，解毒化瘀治法，能在早期有效地干預其病情進展。本研究旨在通過Meta分析評價血必凈注射液聯合西醫治療SAP的臨床療效，為血必凈注射液的臨床合理應用提供新的循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine Database，CBM)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database，CCD)、The Cochrane Library、EMbase和PubMed數據庫，收集血必凈注射液聯合西醫治療SAP的臨床隨機對照試驗文獻，檢索時間為從建庫至2020年11月。按照循證醫學中患者-干預-比較-結局(Patient，Intervention，Comparison，Outcomes，PICOS)原則，在上述數據庫中進行檢索。中文檢索詞為“重癥急性胰腺炎OR胰腺炎AND血必凈注射液OR血必凈AND隨機OR臨床評價OR療效OR療效觀察”。英文檢索詞為“Severe Acute Pancreatitis OR Pancreatitis AND Xuebijing Injection OR Xuebijing AND Randomized OR Clinical evaluation OR Efficacy OR Efficacy Observation”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象 符合SAP診斷標準的患者。

1.2.3 干預措施 觀察組包含血必凈注射液治療；對照組采用SAP常規西醫治療，2組劑量不限。

1.2.4 質量評價標準 采用國際認可的SAP血清學和癥狀恢復時間記錄量表評估，主要指標如下：1)血淀粉酶；2)炎癥指標：腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、超敏C反應蛋白、白細胞計數；3)癥狀恢復時間：胃腸功能恢復時間、腹痛腹脹恢復時間、血淀粉酶恢復時間。

1.3 排除標準 1)非中、英文文獻；2)非隨機對照設計的臨床試驗；3)干預措施不相關；4)信息不全；5)診斷不明確；6)無可用指標；7)重復發表的文獻。

1.4 診斷標準 參照《重癥急性胰腺炎中西醫結合診治指南(2014年，天津)》中關于SAP的診斷標準[7]。

1.5 資料提取 由2名研究員獨立篩選文獻，提取數據并交叉檢查。如有分歧，咨詢第三方協助評估。文獻篩選分為3步：1)檢查剔除從不同數據庫檢出的重復文獻；2)除閱讀文題和摘要，排除不相關文獻(如動物實驗、細胞實驗等)；3)讀文題和摘要，排除不相關文獻。數據提取內容：1)研究包括的基本信息(第一作者，出版日期等)；2)研究對象的基本特征(年齡，性別等)；3)偏倚風險評價的關鍵要素；4)干預措施，結局指標等。應用《Cochrane手冊》中隨機對照試驗的偏倚風險評價工具進行風險評估。

1.6 統計分析 采用RevMan5.4軟件進行分析。計量數據使用均方差(MD)作為效應指標；計數數據使用相對危險度(RR)作為效應指標。通過χ2檢驗進行異質性分析，I2定量判斷異質性的大小，如果P>0.05，I2≤50%，則使用固定效應模型分析，反之，使用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢出文獻419篇，最終納入文獻19篇，共1 402例患者[8-26]。篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果 共納入19項研究，涉及病例1 292例。觀察組以血必凈注射液聯合常規西藥為治法，對照組則采用常規西藥療法，所納入文獻基本特征見表1。所納入的19項研究中，有16項研究采取隨機數字表法，有3項研究僅提及隨機，并未描述具體方法。1項文獻未提及是否使用分配隱藏方案。有15項研究提及采用雙盲法，1項研究未提及。有13項研究提及因不良反應導致病例脫落情況，未提及隨訪。有10項研究提及出現不良反應，偏倚風險評價結果見圖2。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 血淀粉酶指標比較 共有5項研究以血淀粉酶為結局指標，患者263例[15,18,23，25-26]。異質性檢驗結果：I2=98%，P<0.001，采用隨機效應模型分析，血必凈注射液觀察組血淀粉酶明顯低于對照組，差異有統計學意義(MD=-135.59，95%CI為-179.34～-91.84，P<0.001)。見圖3。

2.3.2 炎癥指標比較 共有12項研究以腫瘤壞死因子-α為結局指標，患者962例[8-14,16,19-22,24,]。異質性檢驗結果：I2=99%，P<0.001，采用隨機效應模型分析，血必凈注射液觀察組腫瘤壞死因子-α明顯低于對照組，差異有統計學意義(MD=-34.03,95%CI為-45.09～-22.98，P<0.001)。見圖4。

共有13項研究以超敏C反應蛋白為結局指標，患者963例[8-9,12-16,18,20-24]。異質性檢驗結果：I2=97%，P<0.001，采用隨機效應模型分析，血必凈注射液觀察組超敏C反應蛋白明顯低于對照組，差異有統計學意義(MD=-19.40,95%CI為-23.33～-15.48，P<0.001)。見圖5。共有12項研究以白細胞介素-6為結局指標，患者984例[9-14,17,19-24]。異質性檢驗結果：I2=99%，P<0.001，采用隨機效應模型分析，血必凈注射液觀察組白細胞介素-6明顯低于對照組，差異有統計學意義(MD=-17.26,95%CI為-22.76～-11.75,P<0.001)。見圖6。共有4項研究以白細胞計數為結局指標，患者258例[15,22,25-26]。異質性檢驗結果：I2=76%，P<0.001，采用隨機效應模型分析，血必凈注射液觀察組白細胞計數明顯低于對照組，差異有統計學意義(MD=-3.55，95%CI為-4.63～-2.48),P<0.001)。見圖7。

2.3.3 癥狀恢復時間及血淀粉酶恢復時間比較 共有9項研究以胃腸功能恢復時間為結局指標，包括666例患者[8,10-11,14,16,21-25]。異質性檢驗結果顯示I2=95%，P<0.001，采用隨機效應模型分析，血必凈注射液觀察組腸道功能恢復時間明顯低于對照組，差異有統計學意義(MD=-1.87，95%CI為-2.44～-1.29，P<0.001)。見圖8。共有11項研究以腹痛腹脹恢復時間為結局指標，包括840例患者[8-11,14,16,21-26]。異質性檢驗結果顯示I2=93%，P<0.001，采用隨機效應模型分析，血必凈注射液觀察組腹痛腹脹恢復時間明顯低于對照組，差異有統計學意義(MD=-1.95,95%CI為-2.53～-1.36，P<0.001)。見圖9。共有4項研究以血淀粉酶恢復時間為結局指標，包括295例患者[8,10-11,14]。異質性檢驗結果顯示I2=96%，P<0.001，采用隨機效應模型分析，血必凈注射液觀察組血淀粉酶恢復時間明顯低于對照組，差異有統計學意義(MD=-2.03，95%CI為-3.78～-0.28，P<0.001)。見圖10。

2.3.4 有效率比較 共有12項研究報道了治療有效率，包括945例患者[9-10,12-19,22,25-26]。異質性檢驗結果顯示I2=0%，P=0.59>0.1，采用固定效應模型分析，觀察組有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(RR=1.22，95%CI為1.15～1.29，P<0.001)。見圖11。

3 討論

3.1 血必凈注射液治療SAP的理論研究 SAP已成為重癥監護室中常見的急腹癥疾病之一，該疾病病情進展迅速，并發癥多，若治療不及時，很可能引發全身性炎癥反應，導致多臟器功能障礙，增加死亡率[27]。對SAP的治療，臨床應盡早應用有效藥物，抑制炎癥介質釋放和相關酶的活性，改善微循環系統，降低并發癥發生。本病的中醫病機是濕熱毒瘀留滯體內，少陽陽明合病。臨證治療應重視清熱解毒、化瘀通腑。

血必凈注射液是從當歸、丹參、川芎、赤芍、紅花五味中藥中提取有效成分，研制而成的一種中藥復方制劑。該處方是以血府逐瘀湯為基礎，具有抑制炎癥介質釋放、調節免疫能力、改善微循環、活血化瘀、解毒等功效[28]。方中川芎活血行氣止痛；當歸潤腸通便、養血補血；丹參涼血消癰、活血祛瘀、通絡止痛；赤芍活血祛瘀、清熱涼血；紅花活血止痛、通經散瘀，全方共奏活血化瘀、清熱解毒之效。現代研究表明，血必凈注射液能有效地清除SAP患者體內自由基，降低炎癥反應，保護血管內皮細胞，改善微循環[29]。現代藥理學研究表明，血必凈注射液含有芍藥苷、丹參素、紅花黃色素A、原兒茶醛等活性成分[30]。能夠減少炎癥反應物的分泌，改善微循環，通過增加局部血流，促進炎癥介質的吸收并降低炎癥反應。

3.2 血必凈注射液治療SAP的效果評價 血淀粉酶屬于糖苷鏈水解酶，主要由胰腺產生。淀粉酶對食物中多糖化合物的消化起重要作用。急性胰腺炎時血清淀粉酶水平明顯上升，是其診斷標準之一，其敏感性高。炎癥指標：腫瘤壞死因子-α是SAP最早升高的炎癥介質，在SAP早期起著重要的作用，并與病情的嚴重程度和死亡率密切相關[31]。超敏C反應蛋白是由肝臟合成的一種急性時相反應球蛋白，只有在急性感染期才會過度合成，外周血中超敏C反應蛋白水平與機體內炎癥反應水平正相關，具有較高的靈敏度，但特異度不高[32]。白細胞介素-6是由淋巴細胞和(或)非淋巴細胞產生的一種具有生物學活性的炎癥前因子，當機體出現感染引起炎癥反應，導致組織損傷時，可迅速產生并分泌白細胞介素-6，外周血白細胞介素-6的水平可以評價全身炎癥反應的程度，可作為監測機體內炎癥反應變化的指標和評判療效的指標[33]。白細胞計數作為機體內免疫系統中重要部分，俗稱為“免疫細胞”，其防御疾病的作用機制主要是對侵入人體內的各種病原體具有吞噬作用。如果外周血中白細胞計數水平明顯升高時，則提示機體內可能存在炎癥反應，但其特異性相對較低[34]。

本研究根據《Cochrane干預措施的系統評價手冊》完成了系統評估。總共納入19項隨機對照臨床試驗，均有明確的診斷標準及結局指標，均對干預前年齡、病程等因素進行了基線一致性分析，組間具有可比性。薈萃分析的結果表明，血必凈注射液聯合西醫常規治療SAP可顯著改善血淀粉酶水平、炎癥指標和癥狀恢復時間，從而提高臨床療效。這表明聯合應用血必凈注射液治療SAP明顯優于常規西醫治療。

3.3 偏倚分析 由于本Meta分析所納入的文獻以中文文獻為主，外文文獻證據來源較少，樣本量小，大樣本和多中心研究較少，研究質量較低，結果易于產生偏倚，并且干預措施和結局指標的多樣性使得結論的準確性和可靠性下降。未檢索到灰色文獻，可能存在發表偏倚。

4 結論

血必凈注射液治療SAP在提高臨床療效，改善血淀粉酶水平、炎癥指標和癥狀恢復時間方面效果顯著。通過本研究可得出在SAP的治療中，應重視聯合使用血必凈注射液。但在大多數研究中，基于證據的方法存在缺陷，導致文獻質量較低。因此，在今后的臨床研究中，應盡可能詳細報告隨機分配序列的產生、隨機方案與研究中病例的退出和脫落情況，采用公認的診斷與療效判定標準進行研究對象的篩選和療效的評估，最大程度地滿足客觀準確的臨床研究的要求，為臨床更好地運用血必凈注射液治療SAP提供科學依據。