中藥虎杖單體及其復方調脂作用的系統評價

張志清 潘 秋,2 于 彤 田聰陽 韓 梅 柴欣樓

(1 北京中醫藥大學中醫學院,北京,100029; 2 中國中醫科學院西苑醫院,北京,100091)

血脂異常(Dyslipidemia)可引發動脈粥樣硬化等一系列心腦血管疾病,與中風、心肌梗死、糖尿病、高血壓、脂肪肝等的發病密切相關,對患者的生命安全和生命質量造成嚴重的不良影響[1]。近年來,國內外進行了許多關于血脂異常的流行病學研究,其結果表明:中國成人男女≥18歲血脂異常的總患病率為18.6%,膽固醇邊緣性升高患病率為3.90%[2]。美國超過1億人(約占成年人的53%)的低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平升高,然而只有不到50%的患者接受治療,而在接受治療的患者中,只有近35%的患者血脂水平得到了有效控制[3]。血脂異常患病率高且潛在患病率高,預示著未來因血脂異常而患病以及患相關疾病的負擔將持續加重,會嚴重影響人們健康狀況和生命質量[4]。

目前對于血脂異常的藥物治療,臨床上常用藥物有他汀類、貝特類、煙酸類和膽酸螯合劑等藥物。他汀類為首選藥物,其耐受性良好,但部分患者會導致一系列不良反應,包括肝酶異常、肌肉骨骼疼痛、胃腸道事件、呼吸道感染和頭痛。大約10%接受他汀類藥物治療的患者出現肌肉不良反應,包括雙側肌肉疼痛、無力和炎癥等[5],且有認知障礙的報道。中藥在防治血脂異常的方面具有一定優勢,其具有多途徑、多靶點、多層次調節血脂異常,且不良反應少、藥物依賴性低的特點[6]。

近年來,大量隨機對照試驗研究虎杖改善血脂異常的療效。虎杖中主要含有蒽醌類、黃酮類等多種化合物,通過增加腸蠕動,利于腸液分泌,促進膽固醇的排泄而減少吸收外源性脂質,清除自由基和抗脂質過氧化等多途徑來實現降脂作用[7-8]。本文通過Meta分析[9],對虎杖提取物及以虎杖為主的復方干預血脂代謝的效應及其不良反應進行綜合評價,以期為臨床醫師和研究人員提供實踐依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine Database,CBM)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)和英文數據庫PubMed、web of science。時間限定2000—2020年國內外發表的虎杖治療高脂血癥的臨床隨機對照試驗。閱讀文章標題和摘要后,將其導入Note Express文獻管理軟件,然后根據納入/排除標準進行初步篩選。在將文章納入最終分析之前,獲取全文并檢查其合格性。對文獻的檢索和提取由2名研究者獨立進行。如遇分歧,協商解決或和第三人共同討論解決。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 公開發表的虎杖提取物、以虎杖為主要成分的中藥復方及上市中成藥降脂的臨床隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT)。

1.2.2 研究對象 高脂血癥患者。

1.2.3 干預措施 觀察組給予虎杖提取物制劑、以虎杖為主要成分的中藥復方及上市中成藥(虎杖為君藥或在復方及中成藥中含量最高),對照組使用安慰劑或常規西藥治療。

1.2.4 質量評價標準 對納入文獻的偏倚評價根據Cochrane偏倚風險評估工具(Risk of Bias Tool)進行方法學質量評價。評價的內容包括:隨機序列的產生、分配隱藏性、受試者及研究人員盲法的實施、結局評價盲法的實施、結果數據的完整性、選擇性結局報告、其他偏倚共7個方面。每項納入研究以高風險,低風險和不確定來評價。如果研究包含以下結果被定義為低偏倚風險:隨機方法明確,研究明確為雙盲,結果數據完整。對于選擇性結局報告,大多數納入的研究沒有明確研究方案。其他偏差來源包括:1)是否有明確的納入/排除標準;2)基線數據是否具有可比性;3)是否存在任何利益沖突。如遇分歧,協商解決或與第3人共同討論解決。

1.3 排除標準 1)觀察組或對照組使用非中藥治療手段,如針灸、推拿等;2)數據不完全或無法獲得原始數據文獻;3)重復發表或無法獲得全文信息文獻。

1.4 診斷標準 符合血脂異常診斷標準,且所納入的文獻診斷標準具有一致性,具體如下:3篇參照《中藥新藥臨床研究指導原則》;5篇參照《中國成人血脂異常防治指南》;2篇參照《內科學》;1篇參照美國膽固醇教育計劃委員會成人觀察組所制定的高脂血癥診斷標準;其余3篇未提及。上述研究除參照確診標準對患者進行納入和排除外,均在2周內采血2次以上,檢測血脂4項確診為高脂血癥。

1.5 資料提取 2名研究者根據制定的納入、排除標準對文獻進行篩選,并提取數據。內容包括題目、作者、發表時間、干預方案、干預時間和評價指標等。評價指標包括血脂4項:膽固醇(Total Cholesterol,TC),三酰甘油(Triacylglycerol,TG),高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein-cholesterol,HDL-C)和LDL-C;安全性指標:不良事件例數及表現。

1.6 統計分析 采用ReviewManager 5.1軟件包對納入文獻進行統計分析。連續性變量采用均方差(Mean Difference,MD)為效應指標,并給出點估計值和95%置信區間(95%CI)。納入研究選用χ2檢驗進行異質性檢驗,有以下2種情況:若各試驗間差異無統計學意義(P>0.1,I2<50%),選擇固定效應模型,若差異有統計學意義(P<0.1,I2>50%),在排除明顯臨床異質性的影響后,應用隨機效應模型進行Meta分析,然后對可能導致異質性的因素進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過計算機和手工檢索共得到1 198篇文獻,借助NoteExpress文獻管理軟件排重后665篇,通過閱讀題目和摘要篩除綜述、動物試驗、經驗總結等文獻后剩144篇,再進行全文閱讀,嚴格按照納入標準和排除標準篩選文獻,最后共納入定性分析14篇文獻[9-22]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究表 14項納入文獻基本特征如表1所示。共納入1 692例患者,其中觀察組854例,對照組838例。1項研究采用安慰劑作為對照,其余13項研究常規西藥治療為對照組,觀察組加用虎杖提取物或虎杖為主的中藥復方。本研究納入虎杖復方文獻中,虎杖最大含量為30 g,最小含量為15 g,具體復方名稱及組成見表2。

表1 納入文獻基本特征

表2 干預復方名稱及具體組成

2.3 文獻質量評價 本研究所納入的14篇文獻均為臨床隨機對照研究,2項研究采用隨機數字表對患者進行分組[15,17],其余12項研究只提到了“隨機”或“隨機分組”。有1項研究采用雙盲法[11],1項研究采用單盲法[13],其余均未做說明。對于隨機分配隱藏等情況均未提及,其他偏倚來源均不清楚。對納入的14項研究進行風險偏倚的評估并繪制如下偏倚風險比例和方法學質量評價。見圖2～3。

2.4 Meta分析結果

本組研究基于TG探討虎杖提取物改善血脂異常的療效[10-11]。納入患者221例,觀察組111例,對照組110例。χ2檢驗顯示2組之間異質性較小(Chi2=1.28,df=1,P=0.26,I2=22%),采用固定效應模型。Meta分析結果顯示,觀察組TG值明顯低于對照組,差異有統計學意義(MD=-0.55,95%CI為-0.83～-0.27,P<0.000 1)。見圖4。

2.4.1 虎杖對血脂代謝中TC的影響Meta分析 本組共12項研究[12-23],共納入患者1 471例,觀察組743例,對照組728例。χ2檢驗顯示2組之間存在明顯異質性(Chi2=145.63,df=11,P<0.000 01,I2=92%),采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示,觀察組TC值明顯低于對照組,差異有統計學意義(MD=-0.46,95%CI為-0.67～-0.24,P<0.000 1)。見圖5。

2.4.2 虎杖對血脂代謝中TG的影響Meta分析 本組共12項研究[12-23],共納入患者1 471例,觀察組743例,對照組728例。χ2檢驗顯示2組之間存在明顯異質性(Chi2=64.80,df=11,P<0.000 01,I2=83%),采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示,觀察組TG明顯低于對照組,差異有統計學意義(MD=-0.44,95%CI為-0.62～-0.26,P<0.000 01)。見圖6。

2.4.3 虎杖對血脂代謝中HDL-C的影響Meta分析 本組共12項研究[12-23],共納入患者1 471例,觀察組743例,對照組728例。χ2檢驗顯示2組之間存在明顯異質性(Chi2=190.22,df=11,P<0.000 01,I2=94%),采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示,觀察組HDL-C值明顯高于對照組,差異有統計學意義(MD=0.24,95%CI為0.11～0.37,P=0.000 3)。見圖7。

2.4.4 虎杖對血脂代謝中LDL-C的影響Meta分析 本組共9項研究[13-14,16-20,22,23],共納入患者875例,觀察組441例,對照組434例。2組之間存在明顯異質性(Chi2=208.34,df=8,P<0.000 01,I2=96%),采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示觀察組LDL-C明顯低于對照組,差異有統計學意義(MD=-0.41,95%CI為-0.77～-0.06,P=0.02)。見圖8。

2.5 不良事件 所納入的14項研究中有6項研究明確報道了28例不良反應,其中25例發生在對照組,3例發生在觀察組[10,12,14,16-17,22]。觀察組患者服藥1周內出現一過性輕度腹瀉3例，未經處理,癥狀逐漸消失。對照組患者出現腹部不適11例[10,12],谷丙轉氨酶升高8例[10,12,14],服藥期間出現輕度惡心、腹部不適、頭痛、失眠等癥狀5例[22],出現肌肉酸痛1例[14]。

2.6 發表偏倚評價 基于虎杖復方降低TC繪制漏斗圖,倒漏斗圖呈現左右不完全對稱,可能是納入文獻存在一定的偏倚。此外,所納入文獻的研究樣本數量對其圖形分布也有影響。見圖9。

3 討論

3.1 主要發現 本研究以虎杖提取物及其復方和中成藥對血脂異常臨床隨機對照試驗進行系統評價,Meta分析結果顯示虎杖提取物白藜蘆醇能有效降低TG水平。而虎杖為主的復方和中成藥有效改善血脂四項TC、TG、HDL-C和LDL-C水平,但以降低TG療效最為明顯。在不良事件評價方面,其較對照組不良事件報道少,安全性尚可。虎杖提取物及其復方具有良好的改善血脂的作用,對臨床高脂血癥療效確切。中醫藥典籍并無血脂異常,其歸屬脂、津液、痰濕等病癥范疇。古文有“中焦之氣,蒸津液化精微……益于外則皮膚膏肥,余于內則膏肓豐滿”的記載。中醫認為正常水平的血脂是血液的津液,而津液來源于中焦脾胃,由水谷精微在肝、脾、腎的協調作用下化生,且運行及代謝都需要脾的運化、肝的疏泄以及腎的氣化功能。中醫認為血脂異常病理機制主要為“本虛標實”,是以肝、脾、腎等臟腑功能失調為本,痰濁、瘀血為標。虎杖(PolygonumcuspidatumSieb.et Zucc.)其味微苦、性微寒,歸肝、膽、肺經,具有利膽退黃、清熱解毒、散瘀止痛、止咳化痰之功效。主要含有蒽醌類、黃酮類、酚類以及一些單糖類的化合物,藥理和臨床研究表明,虎杖提取物及其主要化合物具有抗病毒、抗微生物、抗炎、神經保護和心臟保護作用[24-25]。白藜蘆醇(Resveratrol,RES)是中藥虎杖發揮降脂作用的有效成分,是虎杖內產生的天然二苯乙烯類多酚物質,具有抗癌、降血脂、抗氧化等作用。RES通過多種機制改善血脂狀況,可能機制為促進氧化型LDL降解,抑制脂肪細胞分化和TC積累,刺激脂肪降解來降低血脂水平[26]。最新研究表明,抑制CD4+T細胞活化也是RES改善血脂異常的機制之一[27]。

3.2 研究的局限性 1)隨機序列產生和隱匿方法等相關信息欠缺、未使用盲法或盲法實施未作描述等方法學缺陷,文獻的總體質量偏低;2)多數研究未對治療過程中是否出現不良反應進行具體描述;3)以虎杖為主的方劑組成復雜可能是造成異質性較大的原因。

3.3 對未來研究以及臨床實踐的建議 本文納入研究的樣本量較小,沒有提及盲法和分配隱藏,多數文獻沒有報道具體的隨機分組方法,文獻質量總體偏低,還需要進行更大樣本量、更嚴格設計的臨床隨機對照試驗來進一步驗證。今后研究過程中需要完善中藥及其復方的臨床設計方案,進行多中心、大樣本、隨機雙盲實驗,為臨床工作提供可信的理論基礎,指導臨床用藥。

綜上所述,本研究通過對虎杖改善血脂代謝異常的有效性進行Meta分析,結果顯示在血脂干預常規治療基礎上,使用虎杖提取物及以虎杖為主的復方和中成藥有良好的改善血脂的作用,且不良事件較他汀類藥物少,為今后臨床用藥提供了可靠的依據。