從“肺合皮毛”理論及特應性進程機制探討呼吸道變應性疾病的預防*

王賢文，劉思穎，佘文雅，田道法

（1.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208）

呼吸道變應性疾病的發(fā)病率目前居高不下，且治療周期長、難度大。“肺合皮毛”理論是中醫(yī)五臟學說體系中關于肺臟生理功能的重要組成部分之一，用以描述肺臟與機體皮毛的相互關系。這一理論，不僅對指導肺臟相關性皮膚疾病診療意義突出，對防治呼吸道疾病也有重要意義，尤其在特應性體質個體皮膚-呼吸系統(tǒng)變應性疾病防治中，應用基于“肺合皮毛”理論的現代生物學基礎研究成果指導高危個體變應性進程的干預，能夠有效阻抑以肺臟疾病哮喘為中心的呼吸道變應性疾病的發(fā)生、發(fā)展及演變。筆者重點討論基于“肺合皮毛”理論的特應性進程機制及其在呼吸道變應性疾病預防中的應用。現總結如下。

1 “肺合皮毛”理論

肺主氣、司呼吸，在體合皮，其華在毛，宣發(fā)肅降是肺的生理特性。“肺合皮毛”理論源于《黃帝內經》。《素問·咳論篇》曰：“皮毛者，肺之合也，皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也。”此為肺合皮毛，有協(xié)同、配合之意。肺之宣發(fā)功用輸布精氣，充養(yǎng)皮毛，宣發(fā)衛(wèi)氣，外達皮毛，抵御外邪，確保皮毛生理功能正常運行，防止感邪內傳入肺。“合”強調皮毛輔助肺的功能，助肺調節(jié)津液代謝，同時有效發(fā)揮皮毛御邪之功能。皮毛乃一身之表，是抵抗外邪的屏障。汗孔毛竅雖具散氣作用，邪氣亦可循此途徑入侵機體，正如《靈樞·百病始生》中所描述：“皮膚緩則腠理開，開則邪從毛發(fā)入，入則抵深……”。充分認識皮膚屏障功能狀況與肺的生理病理關系，有利于皮膚屏障功能缺陷早期矯治及由此而生之特應性進程的防治。

2 特應性進程理論及其發(fā)生機制

特應性進程理論是以“特應性”現象為基礎的，即受遺傳因素影響而對某些環(huán)境因素表現特應性反應的個體體質表象，易發(fā)于各種相關的變態(tài)反應性疾病且難以有效干預，如特應性皮炎（atopic dermatitis,AD）、濕疹、變應性哮喘、變應性鼻炎等[1]，是嬰幼兒時期變應性疾病演變發(fā)展的自然病史。大量臨床資料提示，在這些變態(tài)反應性疾病之間，存在一個順序發(fā)展演變的病理過程，即發(fā)生于嬰幼兒時期的AD如果未能得到有效治療而任其發(fā)展，就可以演變?yōu)榍啻浩谀酥脸赡昶诘淖儜韵妥儜员茄椎群粑雷儜约膊2]，而且是以AD向變應性哮喘，然后是變應性鼻炎的時間模式進展[3]。這些現象的發(fā)現分別擁有橫斷面和縱向臨床流行病學研究[2,4]結果的強力支持。由此可見，特應性進程始于肺之所合皮膚的變應性疾病，進而累及肺之本臟，表現于呼吸道。德國一項研究[2]表明具有變應性疾病史的父母不僅是其子女匿患變應性疾病的強力預測指標，還增加了其子女發(fā)生變應性合并病的風險，尤其是哮喘合并其他變應性疾病的比例高于單發(fā)性變應性疾病。特應性進程的概念為變應性疾病的機制研究、預測、預防和治療提供了新的視角[5]。

特應性進程的發(fā)生機制始于嬰幼兒時期的AD是共識。AD對該進程的系統(tǒng)性影響，表現特征為免疫學屏障和皮膚屏障的完整性受損，導致功能調節(jié)障礙。特應性進程涉及多重免疫學通路，包括變應原暴露、環(huán)境污染物、皮膚屏障功能障礙、2型炎癥反應、氧化應激等，均可促進特應性進程的進展[6]。AD的重要病理表現，是損害皮膚屏障，引發(fā)變應原致敏，發(fā)展為變應性疾病。特應性進程的核心機理就是2型炎癥的作用。2型炎癥與AD有關，AD是人體暴露于變應原的重要路徑，由此啟動系統(tǒng)性Th2型炎癥反應。個體一旦開啟了特應性進程，該進程就難以停止下來[7]。特應性進程的時間演變順序中，AD嬰幼兒患者如果不能得到有效的早期處理，此類特應性疾病即可成為特應性進程的始動階段。該病理機制意味著，之所以特應性進程始于肺之所合皮膚的變應性疾病，應與肌膚之屏障結構功能失常，御邪無能，風邪異氣得以透膚而直中本臟有關。因此，雖然基因層面的結構變異難以干預修復，但表觀遺傳學的異常是可以調控的，這為肺主皮毛理論指導中醫(yī)藥修復表觀遺傳變異而阻斷特應性進程提供了生物學基礎。

3 嬰幼兒皮膚屏障功能缺陷與特應性進程

3.1 正常皮膚屏障結構與功能 特應性進程始于皮膚的變應性疾病，首先就是皮膚屏障功能受損。該環(huán)節(jié)是發(fā)生特應性進程的組織學基礎，也是肺主皮毛的效應組織器官。人體皮膚由表皮、真皮、皮下組織組成。表皮為皮膚最外層，是構成皮膚屏障的主要結構，由角化復層扁平上皮構成，包括角質形成細胞（keratinocytes,KC）和非角質形成細胞兩類。表皮的屏障結構可區(qū)分為機械性屏障（物理屏障）和功能性屏障（色素屏障、神經屏障、免疫屏障）兩類，其最外層為角質層，角質層由多層扁平角質細胞組成，是皮膚屏障結構的主要組織成分。角質層為“磚-墻”結構體系，KC細胞構成磚塊，堆砌于連續(xù)的細胞間脂質（灰漿）中[8]。角質層在抵御外界刺激及過敏原的侵入中發(fā)揮重要作用[9]。皮膚物理屏障受損將引起皮膚敏感性增加，皮膚干燥老化，色素沉著等后果，導致特應性皮炎等多種皮膚病的發(fā)生。

3.2 嬰幼兒皮膚屏障功能缺陷的病理基礎 特應性進程始于嬰幼兒時期，因而嬰幼兒皮膚屏障功能缺陷是啟動該進程的關鍵病理要素，具備特有的分子病理基礎，也是“肺主皮毛”理論中“被主”或“受主”皮毛病理因素影響“所主”本臟的病機起始階段。

3.2.1 嬰幼兒皮膚結構缺陷 嬰幼兒的皮膚結構尚未發(fā)育完善，角質層和表皮厚度均低于成人，且膠原纖維沒有成人的致密，纖維束大小也比成人的細，黑色素含量較少，更易受外界化學、物理、機械等刺激而致皮膚屏障受損。嬰幼兒皮膚屏障功能尚未成熟，細胞間脂質含量低于成人。細胞間脂質主要由神經酰胺、游離脂肪酸與膽固醇按3∶1∶1的摩爾比例組成[10]。神經酰胺是細胞間脂質的主要成分，神經酰胺的含量減少會引起細胞間脂質的比例失衡，導致皮膚水分流失，皮膚屏障功能受損。

3.2.2 FLG基因突變 FLG基因存在于KC細胞，是構成皮膚屏障的主要功能性蛋白分子，也是角質層的關鍵結構蛋白，其基因的無效突變是皮膚屏障功能缺陷的主要分子病理基礎，表達異常的蛋白質會影響皮膚屏障功能。FLG基因突變與AD密切相關，會增加患者過敏和哮喘風險[11]，也會發(fā)生各種皮膚病（如尋常型魚鱗病、變應性接觸性皮炎）和非皮膚疾病（如糖尿病、胃腸道炎癥性疾病），這可能是遺傳、免疫學因素與環(huán)境因素相結合作用的結果[12]。此外，FLG基因是天然保濕因子的重要來源[13]。FLG基因突變引起FLG表達降低，導致KC細胞分化異常、角質細胞完整性改變、皮膚水合能力下降、表皮pH值升高及脂質產生異常等[14]。正常皮膚表面呈弱酸性，表皮pH值升高將導致皮膚表面病原微生物定植，原有角質層結構破損，物理屏障功能破壞，為特應性進程中啟動變應原致敏的重要階段。此時，變應原侵入，Th1/Th2平衡失調，為激發(fā)AD的基礎事件，同時誘發(fā)系統(tǒng)性變應原特異性IgE反應。

3.3 皮膚屏障功能缺陷促進特應性進程的啟動與演進 皮膚FLG基因突變是AD病理演變?yōu)橄妥儜员茄椎闹饕蛩豙15]。屏障損傷、免疫紊亂和瘙癢（搔抓）三者相互作用形成正反饋，導致AD慢性化[16]，通過Th2型免疫反應促成特應性進程。有研究發(fā)現，FLG基因表達于人下鼻甲黏膜[17]，卻不表達于上氣道其他上皮和食管黏膜[18]。但AD患者中，存在FLG基因突變者與哮喘、變應性鼻炎、食物過敏等疾病顯著相關。這提示了FLG基因突變與特應性進程的相關性可能是由皮膚屏障功能缺陷所致的變應原致敏演變而成。由于FLG基因突變導致嬰幼兒的透皮滲透性增強，變應原易于穿透皮膚，激發(fā)過度敏感狀態(tài)[19]，提升AD和食物致敏性風險，加之皮膚屏障功能障礙由于外部刺激而增加易激惹性，并且皮膚更容易發(fā)生過敏原致敏和炎癥[20]，提示了皮膚屏障功能減退的致敏效應。從中醫(yī)體質學來說，這就通過后天形成了特稟體質。此類嬰幼兒個體進入青少年期和成年期后，即到達變應性進程的終點階段，可以出現變應性鼻炎和哮喘。有研究[21]表明，50%以上患有嚴重特應性皮炎的幼兒最終會發(fā)展為哮喘，約75%會發(fā)展為變應性鼻炎。

AD的先期發(fā)生是后期發(fā)生變應性哮喘、變應性鼻炎的前提，為肺合皮毛理論提供了臨床病理依據。正常情況下，肺氣濡養(yǎng)皮毛，使毛竅開闔有度，并宣發(fā)衛(wèi)氣外達皮毛以抵御外邪保衛(wèi)機體。根據“肺合皮毛”理論，當皮毛受損時，毛竅開闔失司，邪氣從而侵襲人體，內傳入肺，遇誘因引動則發(fā)為哮喘。肺開竅于鼻，鼻后連頏顙，下通于肺，是肺之門戶，肺失宣降，氣機上逆，則發(fā)為鼻鼽。

3.4 嬰幼兒皮膚屏障功能保護修復的臨床意義 我國兒童AD患病率迅速增長，1～7歲兒童患病率達到12.94%，1～12月嬰兒更是高達30.48%[22]。因此，阻止AD的發(fā)生對防止特應性進程的開展具有極其重要的意義。研究“肺合皮毛”理論的皮膚屏障生物學基礎，以及“肺氣失宣”與特應性進程的病機關系，盡早識別可能演變?yōu)榻K身匿患特應性疾病的高危嬰幼兒，利用其生命早期的重要節(jié)點，針對其皮膚屏障結構維護和功能修復的關鍵環(huán)節(jié)和有效時機進行治療干預，有可能阻抑生命后期哮喘等系統(tǒng)性變應性疾病的發(fā)生。

保持皮膚健康的最好方法就是保護皮膚屏障結構及其功能。尤其是嬰幼兒時期皮膚屏障結構的維護，對保護皮膚屏障功能具有重要意義，有利于阻斷后續(xù)系統(tǒng)性變態(tài)反應的發(fā)生。有效充養(yǎng)肺氣，充分發(fā)揮“肺主皮毛”功能，維護皮膚屏障結構及功能，提升皮膚御邪能力，有助于阻止特應性進程的啟動，阻斷其演變。

4 “肺合皮毛”理論在阻斷特應性進程以預防呼吸道變應性疾病中的應用

汗孔又稱之為“氣門”，具有散氣作用，根據肺合皮毛理論，肺氣的充實與否可直接影響皮毛健康狀態(tài)。《靈樞·本藏》曰：“衛(wèi)氣者，所以溫分肉、充皮膚、肥腠理、司開合者也。”這表明衛(wèi)氣具有溫養(yǎng)肌肉、充養(yǎng)皮膚、控制汗孔開合的功能。《靈樞·本藏》亦云：“衛(wèi)氣和則分肉解利，皮膚調柔，腠理致密矣。”此即指皮膚的屏障功能。衛(wèi)氣由水谷精微所化，脾主運化，若脾虛不運則衛(wèi)氣不足，皮膚屏障功能失常。AD屬中醫(yī)“濕疹”“濕瘡”等范疇，有學者[23]通過整理與AD相關的古籍文獻發(fā)現，小兒稚陰稚陽，秉質偏頗，肌膚薄嫩，肺虛脾弱，腠理不固，風邪易侵，濕熱相搏，加上衛(wèi)表不固，則諸癥蜂起而成AD。明代萬全提出小兒有“三不足，兩有余”，即肺常不足、脾常不足、腎常虛、肝常有余、心常有余。這些體質特性決定了小兒肺系疾病的發(fā)病與肺脾腎三臟尤為密切[24]。個體體質的差異性對病邪的從化、病情的變化等具有主導性、傾向性，從而形成同一疾病出現不同類型或不同證候的背景或基礎[25]。已知，肺、脾、腎稟賦不足為嬰幼兒AD形成的內因，而肺為生氣之主，脾胃為生氣之源，腎為生氣之根。所以臨床上可以采用益肺健脾補腎、補氣固表的治法以補虛，應用于小兒尤其是嬰幼兒高危個體，來阻止AD的發(fā)生，防止將來衍生其他變應性疾病。

4.1 中藥內服預防

4.1.1 益肺實脾固表 肺主氣，合皮毛。肺氣虛弱，兼以脾虛不運，衛(wèi)氣不足，則衛(wèi)表不固，腠理疏松，毛孔開闔失司，易受風寒之邪侵襲，津液易外泄。癥見喜汗出，惡風，面色白，平素易感冒，舌淡，苔薄白，指紋淡或脈弱等。治宜補益肺脾，固表止汗。方選玉屏風散合蒼耳子散加減，藥用黃芪、白術、防風、蒼耳子、辛夷、白芷、薄荷、茯苓、甘草等。

4.1.2 健脾益氣實皮 肺開竅于鼻，脾為氣血生化之源。脾虛失運，水濕內停，清陽不升，脾虛肺弱，則汗門難閉，易感受風邪，壅阻氣道，肺氣失宣，氣逆而上，津液失攝，易發(fā)鼽嚏。癥見食欲不振，形體偏瘦，乏力，體倦肢軟，少氣懶言，自汗多汗，面色無華或萎黃，大便稀溏，小便清長，舌淡胖，苔薄白，指紋淡或脈虛軟等。治宜健脾助運，益氣實皮。方選補中益氣湯合玉屏風散加減，藥用黃芪、甘草、人參、當歸、陳皮、升麻、柴胡、白術、防風等。

4.1.3 補腎實皮定喘 肺主氣，腎納氣，腎虛失納，汗門洞開，易發(fā)氣逆而喘。腎為諸陽之本，為肺氣之根，只有腎氣充盛，肺氣才充足。腎陽虛衰，則溫煦、氣化功能失常，腎精不足，則機體失于濡養(yǎng)，骨髓不充。癥見牙萌遲滯，發(fā)疏無華，發(fā)育遲緩，腰膝酸軟，足膝疼痛，耳鳴，雞胸，自汗盜汗，遺尿，指紋淡等。治宜溫補腎陽，化生腎氣。方選金匱腎氣丸加減，藥用熟地黃、山藥、山萸肉、澤瀉、茯苓、牡丹皮、肉桂、鎖陽、肉蓯蓉等。

4.2 常用中醫(yī)外治 根據小兒“肺脾腎常不足，心肝常有余”的生理特點，運用辨體-辨病-辨證診療模式[26]，調理體質的偏頗。腧穴是臟腑經絡氣血匯聚之處，穴位貼敷通過特定部位直接吸收藥物激發(fā)經氣，針灸可激發(fā)人體內的正氣，調節(jié)陰陽，故可取百會、風池、風門、足三里、氣海、關元、肺俞、脾俞、腎俞等穴位行穴位貼敷、針灸或穴位注射以扶正培元；三伏貼能借助自然界的陽氣補充體內陽氣的不足，在夏季進行三伏貼療法，用《張氏醫(yī)通》白芥子散制成藥餅，取肺俞、心俞、膈俞、脾俞、腎俞、膻中等穴用脫敏膠布固定[27]，來恢復機體陰陽平衡以增強體質；耳廓是人體胎兒的縮影，反復持續(xù)的耳穴壓豆刺激腧穴可從根本論治，調和氣血、調理臟腑[28]，故可取肺、脾、腎、神門、內分泌、風溪等穴用王不留行耳穴壓豆；此外還可運用小兒推拿補益肺脾腎，湘西苗醫(yī)劉氏流派通過推脾經、肝經、心經、肺經和腎經五經小兒推拿特定穴，“推經治臟”，通過增強五臟形氣功能的“直接”效應改善患兒的體質狀態(tài)[29]，阻抑特應性進程。

5 小結與展望

嬰幼兒期間皮膚屏障脆弱，易受外界刺激而屏障功能損傷。中醫(yī)認為皮毛受邪，內歸于肺，即便外邪侵襲的當下并未出現明顯呼吸道癥狀，但也增加了后期鼻鼽、哮喘等肺系疾病的發(fā)生幾率。把握生命早期關鍵時間窗口，在未患AD等特應性皮膚病時即規(guī)律涂抹具有神經酰胺、透明質酸鈉等維持皮膚屏障穩(wěn)定功效的乳液，并針對小兒肺、脾、腎稟賦不足運用中醫(yī)藥治療調理體質，預防AD的發(fā)生，阻止特應性進程的開始；在疾病發(fā)生后應積極治療，防止疾病慢性化，修復皮膚屏障，維持皮膚屏障功能正常運行，可有效阻斷特應性進程的演變，對降低變應性鼻炎、哮喘、食物過敏等特應性疾病的發(fā)生概率，保持患者身心健康，減輕后續(xù)經濟負擔有著重要意義。但此臨床研究在國內尚未深入開展，今后應開展多中心大樣本的長期臨床資料收集工作，從特應性進程角度深入研究“肺合皮毛”理論實質，為中醫(yī)藥從表觀遺傳學角度干預遺傳相關性呼吸系統(tǒng)變應性疾病提供可靠的臨床依據。