細胞力學在壓力性損傷中的作用及影響因素研究進展

周鑫瀅，陳香萍，莊一渝，張琪

細胞力學(Cell Mechanics)是生物力學的一個前沿領域，它涉及細胞在力學因素下細胞膜、細胞骨架的形變、彈性常數、粘彈性、粘附力等力學性能[1]的研究，以及力學因素對細胞生長、發育、成熟、增殖、衰老和死亡等的影響及其機制研究。2019年版《壓力性損傷的預防和治療：臨床實踐指南》[2]對病因學部分進行了更新，在“力學因素下組織持續形變是壓力性損傷(Pressure Injury，PI)主要病因”基礎上提出“力學因素下組織和細胞持續形變是PI發生的主要病因”，并強調指出力學因素在PI發展過程中較缺血缺氧引起的血液循環障礙更迅速、更有力，是PI發生的驅動力。PI很可能先發生于深部組織且遵循由內向外順序最后發展到皮膚，而組織由多個形態相似、結構功能相同的細胞構成。故在PI發生之初即采取措施防御細胞形變損傷在PI預防管理中起關鍵作用。近年來，力學因素下細胞結構和功能改變在PI發展過程中的作用已受到廣泛關注。目前國外基于細胞力學對PI的研究不斷深入、全面，而國內研究仍多聚焦于血液循環障礙。鑒于此，本文將基于細胞力學進行PI發生機制、影響因素、評估及預防管理等方面綜述，旨在提升我國護理人員基于細胞力學的PI相關知識，為推動我國PI預防管理的研究提供新思路。

1 細胞力學在壓力性損傷中的作用機制

細胞膜通過力感受器感知刺激后經細胞外基質粘附蛋白傳遞給細胞骨架發生形變，以實現力學信號向生化信號的轉導[3]。細胞骨架是由微管、微絲及中間纖維構成的蛋白纖維網絡結構系統，在維持細胞形態、承受外力、保持細胞內部結構的有序性方面起重要作用。若在力學因素下細胞的持續形變未得到緩解且超過細胞骨架抵抗能力將會導致細胞骨架的結構破壞，進而影響細胞膜、內質網及線粒體等細胞器的結構和功能，破壞細胞內穩態，發生細胞鈣超載，誘發細胞損傷甚至細胞死亡[4-5]。力學因素還可以通過細胞骨架進一步傳遞到細胞核進而誘導核被膜蛋白構象改變、染色質結構以及基因表達改變，誘發細胞死亡[6]。細胞死亡激發機體免疫系統發生水腫增加間質壓力從而增加局部細胞的受力，加速細胞損傷[7]。在各種力學因素持續刺激下，組織中的血管發生阻塞引起組織和細胞缺血，細胞線粒體三磷酸腺苷生成減少從而導致代償性鈣離子內流誘發細胞損傷[8]。在力學因素下細胞持續形變、水腫、缺血缺氧三階段螺旋式發展下，大量細胞死亡引發組織損傷，當細胞和組織損傷的速度大于相應的再生速度時，損傷發展為皮膚可見[9]。

盡早解除機體受壓部位的力學因素是預防PI的基本原則，然而，當局部組織和細胞在缺血狀態時突然撤除力學因素容易出現缺血再灌注(Ischemia Reperfusion，IR)損傷。2012年Dixon等[10]首次將一種新型的鐵依賴性程序性細胞死亡命名為鐵死亡，隨后越來越多的研究將鐵死亡與缺血再灌注引起細胞損傷聯系在一起。有研究指出，鐵死亡是缺血再灌注引起的主要細胞死亡形式[8]。缺血再灌注引起脂質過氧化反應加劇以及細胞內鐵超載，導致脂質過氧化產物積累從而發生鐵死亡[8，11]。另有研究指出，鐵死亡可促進組織纖維化[12]，這意味著鐵死亡后組織在力學因素下對細胞的保護作用減弱進而促進缺血再灌注發生。

2 從細胞力學分析壓力性損傷影響因素

2.1內源性因素

2.1.1細胞水腫 從細胞水平分析，水腫可分為細胞內水腫與細胞外水腫。細胞內水腫主要由血流動力學不穩定和(或)低灌注導致的缺血缺氧引起，細胞外水腫由毛細血管靜水壓力升高、膠體滲透壓降低以及淋巴管阻塞引起[13]。研究顯示，超過180 MPa的靜水壓力持續存在10 min即可導致細胞死亡[14]，當細胞外水腫形成時，液體流動速度加快會產生一定的流體剪切力[15]，增加細胞受力。皮膚組織細胞水腫的存在顯著增加了細胞受力，促進其形變損傷，影響PI發生。

2.1.2年齡 研究表明，隨著年齡的增長，細胞外基質合成減少、降解增加，導致膠原蛋白表達下降、細胞硬度增加以及抗張強度下降從而更容易發生形變損傷[16]；細胞骨架的硬化影響了細胞形態的維持，使細胞對力學因素的耐受力減弱；細胞核也隨年齡的增長發生顯著硬化從而限制細胞核在力學因素下的形變，最終影響細胞基因表達以及細胞力學的行為調節，促進細胞死亡。高齡患者皮膚組織和細胞對力學因素的耐受下降，細胞形變損傷風險顯著增加，影響PI發生。

2.1.3合并其他疾病

2.1.3.1癌癥 癌癥可以發生在人體的任何器官或組織，并且可以迅速擴散至臨近組織器官。研究表明，癌細胞核形態以及細胞骨架結構的改變可能會導致染色質結構的改變從而影響力學因素下細胞基因表達，促進細胞死亡[17]；大多數癌細胞細胞外基質會發生硬度的增加[17]。由于細胞骨架直接接受細胞外基質硬度調節[18]，故在較硬細胞外基質下細胞骨架受力較大，更容易發生結構破壞誘發細胞死亡。當癌組織擴大到一定程度時可能引起血管和淋巴管生成紊亂從而導致細胞外水腫形成，同時產生一定的流體剪切力，且癌細胞對流體剪切力較敏感[19]，這表明癌細胞更容易在力學因素下發生形變損傷。此外，癌細胞增生會對相鄰細胞產生額外壓力，進一步增加細胞形變損傷的風險。當癌癥擴散至皮膚組織時，細胞對力學因素耐受下降同時受力增加使得PI發生風險增加。

2.1.3.2糖尿病 研究表明，細胞外基質易在高血糖狀態下發生糖基化[20]，從而導致組織硬度增加使其抗張強度下降，在力學因素下對細胞的保護作用減弱；高血糖狀態下晚期糖基化產物的增加誘發內質網應激和炎癥[21]，一方面持續的內質網應激通過破壞細胞內穩態引發細胞死亡，另一方面炎癥通過細胞水腫增加細胞受力；糖基化還會誘導大量活性氧生成、損害脂質代謝[21]，誘發鐵死亡。此外，糖基化會刺激癌細胞的轉化、生長和擴散。可見糖尿病的存在易導致皮膚組織細胞受力增加同時對力學因素耐受下降，進一步增加了PI風險。

2.1.3.3炎癥性疾病、皮膚纖維化等疾病 炎癥性疾病患者除存在細胞水腫增加PI風險外，還多發生上皮間質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)。上皮間質轉化過程中上皮細胞活化成為分泌細胞外基質的成纖維細胞，最終細胞外基質合成增多或降解減少出現組織纖維化，在該過程細胞外基質硬度增加[22]、組織抗張強度下降，使得細胞更容易在力學因素下發生形變損傷。同時，上皮間質轉化可直接誘導細胞骨架以及核結構破壞促進細胞死亡[23]。炎癥性疾病的存在可導致細胞受力增加并且誘發皮膚纖維化，降低組織細胞對力學因素的耐受、促進細胞死亡進而影響PI發生。

2.1.3.4慢性肝病 鐵代謝紊亂尤其是鐵超載是鐵死亡的重要原因。在人體中，鐵元素以二價鐵的形式吸收入血后被氧化成三價鐵，后經轉鐵蛋白轉運到組織或細胞內。肝臟合成分泌的鐵調素可通過降低腸道對鐵離子的吸收、降解轉鐵蛋白、抑制內質網巨噬細胞中鐵離子的釋放來調節細胞鐵穩態[24]。故當肝臟發生病毒性肝炎等慢性疾病時，肝細胞損害，減少鐵調素合成導致細胞鐵超載進而誘發鐵死亡。慢性肝病的存在可通過減少鐵調素的合成，誘發皮膚組織中細胞鐵死亡進一步增加PI風險。

2.1.4營養不良 Barber等[25]研究發現，維生素A和蛋白質的缺乏是全球最嚴重且最常見的營養不良類型，維生素A缺乏、蛋白質合成減少會導致細胞外基質結構改變從而影響細胞對力學因素的耐受。此外，血清白蛋白的降低會導致細胞外水腫形成增加間質壓力。營養不良通常還伴有皮下脂肪減少、肌肉萎縮等癥狀，導致局部組織和細胞在力學因素下失去緩沖保護。營養不良狀態下皮膚組織和細胞對力學因素的耐受下降、細胞受力增加，細胞形變損傷風險增加，影響PI發生。

2.1.5骨隆突部位 骶骨、根骨、鼻骨以及顴骨均具有較高的硬度、較大的曲率[26]，故較其他部位更容易使細胞嵌入其中發生形變損傷。足跟皮膚與根骨間以及鼻梁皮膚與鼻骨間的皮下組織較薄、缺乏肌肉和脂肪組織保護，進一步加重了細胞在力學因素下發生形變損傷。骶尾部、足跟部、鼻梁以及臉頰等特殊骨隆突部位增加了細胞在力學因素下發生形變損傷的風險進而影響PI發生。

2.2外源性因素

2.2.1壓力或剪切力 PI是由于較長時間的壓力或壓力聯合剪切力作用的結果，故任何增加皮膚組織壓力或剪切力作用的因素都會影響PI發生，如皮膚接觸醫療器械的形狀與患者不匹配、器械材料硬度高于機體皮膚組織，容易發生局部組織和細胞的受力集中現象[7]，即在較小接觸面積承受較大的力，增加細胞形變損傷的風險驅動PI發生；床頭抬高時機體在重力作用下滑動產生組織剪切力，且抬高角度越大產生的剪切力越大[27]，加劇局部組織和細胞的形變發生損傷。

2.2.2微環境 微環境主要包括皮膚表面的溫度與濕度，首先影響皮膚表皮的最外層即角質層。當相對濕度升高時，角質層水合作用增加使角質細胞腫脹并且導致其硬度增加，使細胞骨架受力增加從而促進損傷；皮膚潮濕區域與其接觸材料之間的摩擦系數增加，亦增加了細胞受力[28]。相對濕度過低導致的皮膚干燥也會增加表皮硬度從而減弱其對力學因素的耐受[28]。皮膚溫度的改變亦可通過影響角質層水合作用以及增加細胞炎性水腫風險來影響PI形成[28]。微環境主要通過皮膚角質層水合作用增加細胞受力、促進形變損傷來影響PI發生。

3 基于細胞力學壓力性損傷的評估

近年來，超聲檢測、表皮下水分測量、激光多普勒血流儀及皮膚熱成像技術被用于PI評估[29]，然而其均無法在第一時間(組織和細胞的持續形變損傷階段)發現PI。計算機有限元建模法(The Finite Element Method，FEM)采用醫學成像技術、醫學影像處理軟件構建三維模型，使用網格工具對模型進行網格劃分，形成皮膚、脂肪組織、肌肉等多層有限元網格并對各網格進行材料賦值生成有限元模型，將數據輸入計算機自動轉化模擬各組織受力情況可實現局部組織形變的可視化。2021年，Lustig等[7]結合傳統有限元建模法建立了細胞水平的脂肪組織模型以更好地模擬細胞力學在PI中的作用。基于細胞水平的有限元建模法通過量化局部細胞的受力情況實現了細胞形變的可視化并為PI評估提供了新思路，但其臨床適應性及成本效益仍有待未來進一步研究。此外，由于個體損傷耐受性的差異，確定皮膚組織細胞形變損傷的閾值仍是一項挑戰，但有限元建模法在實驗室的廣泛應用有助于組織細胞形變損傷影響因素的探索；同時Braden量表是目前臨床上使用最廣泛的評估工具，但其主觀評估條目及預測性能存在一定局限性，穩定性和外推性均良好的風險預測模型仍有待開發[30]。今后研究者可借助有限元建模法基于細胞力學挖掘PI內外源性影響因素，致力開發一個具有良好預測性能和適用性的模型，為PI評估提供一個更客觀、更科學的新方法。

4 基于細胞力學壓力性損傷的預防管理

4.1應用壓力再分布工具緩解細胞受壓強度及時間 對PI高危患者進行體位管理、使用減壓支撐面、預防性敷料以及皮膚保護劑以解除或緩解局部組織和細胞受壓強度及持續時間是PI常規預防措施。如流體體位墊可最大程度地減少頭部皮下組織和細胞形變，且在重新分布頭部重力的同時保持其他部位的均勻受力[31]；多層軟聚硅酮泡沫敷料的異性結構使其能夠有效抵抗由重力引起的組織和細胞形變[32]，在骶骨、足跟處具有良好保護功效；在醫療器械下使用水凝膠敷料可能較多層軟聚硅酮泡沫敷料更具保護功效[33]等。有研究發現氰基丙烯酸液體皮膚保護劑在PI預防中具有良好前景[34]，然而，其生物力學保護功效雖已在實驗室得到良好認證，但尚未在臨床可接受范圍內進行驗證，其在PI患者中的應用需逐步推廣。

4.2多學科合作，防治細胞水腫 細胞內水腫的防治可通過改善機體低灌注實現，如實施血流動力學監測，有效的液體管理，在積極液體復蘇仍無效時，使用血管活性藥物支持等[35]。液體復蘇時重視血流動力學的宏觀與微觀監測的結合，并且在復蘇后期以皮膚溫度、花斑、皮膚灌注壓等微循環監測指標為主，以指導液體和血管活性藥物的治療，防治細胞內水腫的發生。細胞外水腫的防治在控制原發疾病及炎癥的基礎上，可通過使用利尿劑減輕循環容量、床旁超聲指導液體管理、人血清白蛋白等藥物治療提高膠體滲透壓等措施有效緩解水腫。此外，還可通過避免極端溫濕度的刺激、合理應用支撐面以及利用局部封閉式恒定微環境等措施改善微環境[36]，使皮膚角質層水合作用達到適宜水平以防治細胞水腫。

細胞水腫在PI發生過程中起重要作用，然而臨床實踐中其在PI預防中的關注度并不高，這可能與護理人員對相關知識掌握不夠有關。此外，細胞水腫，尤其細胞外水腫的防治非常復雜，往往需要多學科合作。因此，護理人員應加強自身專業能力，知曉細胞水腫為PI危險因素，及時識別水腫風險，與多學科人員(醫生、營養師、康復師等)協作共同防治細胞水腫以降低PI發生。

4.3防治細胞鐵死亡 當PI已發展為缺血階段時，解除細胞力學因素仍是最主要措施，但同時防治缺血再灌注時發生細胞鐵死亡可以預防PI進一步發展。細胞鐵超載和脂質過氧化產物蓄積是鐵死亡的重要原因。故應適當限制PI患者攝入動物肝臟、蛋黃、大豆等含鐵豐富的食物，并且根據化驗指標按照治療原則與療程服用鐵劑。研究表明，鐵螯合劑、脂肪氧化酶抑制劑、自由基捕獲抗氧化劑等可通過結合游離鐵離子和緩解脂質過氧化來預防鐵死亡[37]。鐵主要貯存于肌肉組織中，監測肌肉組織中鐵的儲備水平可直接反映PI患者是否存在鐵蓄積。鐵死亡研究尚處于早期階段，目前相關研究多集中于腦組織和腎組織，其他器官如皮膚缺血再灌注中鐵死亡的機制及防治還需進一步深入研究來證實，鐵死亡研究的不斷深入可為PI預防管理提供有效的新策略。

4.4改善機體營養狀況，以加強細胞耐受性 營養不良容易導致細胞結構改變從而降低細胞對力學因素的耐受性。改善營養是一項有效且具有成本效益的手段，也是PI標準預防的重要措施[38]。其中蛋白質對PI高危患者尤為重要，建議對于營養不良或有營養不良風險的PI高危患者每天給予1.2～1.5 g/kg蛋白質攝入[2]。秦鴻利等[39]鼓勵PI高危患者每日攝取足夠的液體，但過多的液體攝入容易發生細胞水腫增加PI風險，應進行合理液體管理。此外，研究表明膳食抗氧化劑如類胡蘿卜素可有效抑制脂質過氧化[40]，因此攝入富含抗氧化劑的水果和蔬菜，如胡蘿卜、西紅柿等，可以增強患者抵抗細胞鐵死亡的能力，有效預防PI進一步發展。對于PI高危患者應根據其營養需求、進食方法及營養評估結果等制訂和實施個性化營養護理計劃，以改善機體營養增強細胞對力學因素的耐受及抵抗鐵死亡的能力，降低PI發生。

5 小結

細胞在力學因素下發生形變損傷是PI發生的驅動力，及早識別PI風險、發現細胞在力學因素下發生形變且在損傷變得宏觀不可逆之前采取措施，對預防PI發生具有重要意義。目前臨床醫護人員對PI預防管理主要聚焦于傳統外力防治，細胞力學的進一步探索有助于護理人員基于內外源性因素實施合理準確評估并將其作為預警信號采取對應措施。PI預防管理復雜且具有挑戰性，護理人員應基于細胞力學結合內外源性因素來思考，以臨床問題為導向，通過多學科合作采取多方面措施以降低PI發生。此外，護理管理者應從細胞力學角度組織護理人員進行PI相關培訓，加強其知識儲備，制定PI評估、預防和管理規范，使PI預防管理制度化、程序化、科學化。