基于物料粉體學性質對5種制劑品種顆粒溶化性的相關性研究

汪盛華，閆 明, *，徐芳芳，章晨峰，王團結, ，王振中，肖 偉, *

基于物料粉體學性質對5種制劑品種顆粒溶化性的相關性研究

汪盛華1，閆 明1, 2, 3*，徐芳芳2, 3，章晨峰2, 3，王團結1, 2, 3，王振中2, 3，肖 偉1, 2, 3*

1. 南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023 2. 江蘇康緣藥業股份有限公司，江蘇 連云港 222001 3. 中藥制藥過程新技術國家重點實驗室，江蘇 連云港 222001

以杏貝止咳顆粒（Xingbei Zhike Keli，XZK）、桂枝茯苓膠囊（Guizhi Fuling Jiaonang，GFJ）、天舒膠囊（Tianshu Jiaonang，TJ）、腰痹通膠囊（Yaobitong Jiaonang，YJ）與參烏益腎片（Shenwu Yishen Pian，SYP）5個品種的中間體粉末及顆粒為研究對象，研究中間體粉體學性質與顆粒溶化性的相關性，篩選出影響顆粒溶化性的關鍵物料屬性，為提升產品質量屬性提供參考。通過對5個品種各20批粉末及顆粒取樣，以物料粉體的休止角（）、松密度（a）、振實密度（c）、孔隙率（e）、卡爾指數（IC）、豪斯納比（IH）、含水量（HR）、吸濕性（）、粒徑（10、50、60、90）、均勻性（UN）、比表面積（SSA）、相對均齊度（Iθ）、分布范圍（span）、寬度（width）、粒徑＜50 μm百分比（Pf）為自變量，中間體顆粒溶化率（DR）為因變量構建關聯模型，并以物理指紋圖譜與熱點圖分別對各品種批次間及品種間物理屬性相關性進行分析，結合多元統計分析方法研究中藥物料粉體學與顆粒溶化性的相關性。對所繪制雷達圖進行相似度分析，XZK混合粉相似度為86.52%～99.92%，GFJ、TJ軟材細粉相似度分別為90.38%～99.97%、89.79%～99.99%，YJ噴干細粉相似度為87.98%～99.90%，SYP干膏粉相似度為86.94%～99.97%；品種間物性參數相關性矩陣熱點圖顯示，各品種指標間相關系數為?0.964～0.998，且在a、c、e、IC、IH、HR、Iθ及span上存在較高相似性，在與粒徑分布范圍上存在差異性。主成分分析（principal component analysis，PCA）提取了2個主成分，主成分1主要由IC、IH、SSA及代表粒徑性質的10、50、60、90與Iθ、width、Pf構成，解釋率達到57.06%；主成分2由α、a、c、e、HR及UN、span組成，解釋率達到20.76%。偏最小二乘回歸分析（partial least squares regression analysis，PLS）結果顯示，對DR影響顯著的是c、、SSA、HR、IH、e及IC。運用數據統計分析方法所建立的模型可以較好地預測中間體影響顆粒溶化性的關鍵物料屬性，通過控制相關屬性指標來達到改善顆粒生產中出現的析出、焦屑、結塊等溶化性問題。

中藥中間體；粉體學性質；溶化性；相關性；杏貝止咳顆粒；桂枝茯苓膠囊；天舒膠囊；腰痹通膠囊；參烏益腎片；物理指紋圖譜；主成分分析；偏最小二乘回歸分析

中藥制劑質量受多種因素影響，中間體物料粉體學性質是制劑前重要的內容，而粉末與顆粒的質量控制是保證最終產品穩定可控的關鍵[1-2]。顆粒溶化性是中藥顆粒劑的關鍵質量屬性，在實際大生產過程中會出現顆粒溶化性問題，最終影響產品的質量。中藥生產過程中，質量控制的工藝參數及控制限設計大多源于經驗和片面了解[3]。實際生產工序上存在的溶化性問題的相關影響因素主要是化學成分及提取精制工藝差異[4]。課題前期調查研究發現，通過對多品種、多批次中藥物料粉體物理屬性的測定，能夠從數字的角度探尋中藥粉體物性參數與顆粒溶化性的相關性。研究中運用SeDeM專家系統[5-8]以及基于粉體學性質對粉末與顆粒進行綜合表征[9-11]。同時以粉末的休止角（）、松裝密度（a）、振實密度（c）、孔隙率（e）、卡爾指數（IC）、豪斯納比（IH）、含水量（HR）、吸濕性（）、粒徑（10、50、60、90）、均勻性（UN）、比表面積（SSA）、相對均齊度（Iθ）、分布范圍（span）、寬度（width）、粒徑＜50 μm百分比（Pf）、中間體顆粒溶化率（DR）12個物性參數構建中間體粉末的物理指紋圖譜與二維相關性矩陣熱圖評價各品種粉末批次間及品種指標間的差異性，結合多元統計方法偏最小二乘回歸（partial least squares regression method，PLS）及主成分分析（principal component analysis，PCA）[12]對影響顆粒溶化率相關物性參數進行篩選，擬預測物料在工藝單元傳遞中的質量變化。

中藥物理指紋圖譜是繼中藥化學指紋圖譜[13]、中藥生物指紋圖譜[14]而發展起來的用來表征粉末物理屬性的圖譜，以更好評價其質量一致性，預測中間體粉末與制劑的兼容性[15-16]，達到產品質量的可控有效。PLS是1種新型的多元統計方法，可以用來分析多變量對因變量的模型分析，實現多因子的篩選[17]。PCA是1種數據簡化方法，主要利用降維思維把多個指標轉化為幾個主要綜合指標，同時保持數據集對方差貢獻最大的特征。2種統計方法結合分析可以很好地預測對顆粒溶化性產生影響的關鍵物性屬性（critical material attributes，CMA），為后期工藝改善提供指導方向。

本實驗中以杏貝止咳顆粒（Xingbei Zhike Keli，XZK）、桂枝茯苓膠囊（Guizhi Fuling Jiaonang，GFJ）、腰痹通膠囊（Yaobitong Jiaonang，YJ）、天舒膠囊（Tianshu Jiaonang，TJ）及參烏益腎片（Shenwu Yishen Pian，SYP）5個品種的中間體為研究對象，分別對各品種制粒前一步物料及制粒后的顆粒（各品種批次20批）進行物料粉體學性質對顆粒溶化性的影響相關性研究。

1 儀器與材料

1.1 儀器

BT1001型智能粉體特性測試儀、Bettersize 2600型激光粒度分布儀，丹東百特儀器有限公司；LHS-250HC-II型恒溫恒濕箱、DHG-9145A型電熱鼓風干燥箱、HWS26型電熱恒溫水浴鍋，上海一恒科學儀器有限公司；Mettler Toledo 204型電子天平，德國梅特勒-托利多公司；MYP11-2型磁力攪拌器，上海梅穎浦儀器儀表制造有限公司。

1.2 材料

XZK混合粉和顆粒（XZK1～XZK20）、GFJ軟材細粉和顆粒（GFJ1～GFJ20）、TJ軟材細粉和顆粒（TJ1～TJ20）、YJ噴干細粉和顆粒（YJ1～YJ20）、SYP混合粉和顆粒（SYP1～SYP20），以上各品種批次中間體物料均為一一對應，所有物料均購自江蘇康緣藥業股份有限公司。

2 方法

2.1 粉末與顆粒屬性測定方法

2.1.1使用智能粉體特性測試儀測定，采用固定底面積法，底面為直徑100 mm的圓盤，通過往進料筒里進入待測粉末，啟動儀器后，樣品經振動過篩后流落圓盤，待形成的錐體角度穩定后，讀取數據，平行測定3次后取其平均值計算。

2.1.2a采用智能粉體特性測試儀測定。將待測樣品加入進料筒內，經振蕩過篩后流落至密度容器中，待粉末流滿容器后，用刮板將多余的粉末刮去，分別稱定加樣前與加樣后容器的質量0與1。

a＝(1－0)/100

2.1.3c采用智能粉體特性測試儀測定。測定方法為固定體積法，按提示要求安裝相應組件后，測定前稱定空杯質量0，向裝有延長筒的量杯中加入待測粉末，經250 Hz，1250次振動后取下延長筒，將多余樣品刮去，稱定裝滿樣品的量杯質量1，平行測定3次。

c＝(1－0)/100

2.1.4е由a與c計算而得，公式如下[9,15]。

е＝(c－a)/(a×c)

2.1.5 IC 由a和c計算而得，公式如下。

IC＝(c－a)/c

2.1.6 IH 由a與c計算得到，公式如下。

IH＝c/a

2.1.7 HR 精密稱定2 g粉末樣品，均勻平鋪于恒定質量后的稱量瓶（2）中，置于105 ℃干燥箱中恒定質量，分別稱定恒定質量前與恒定質量后的質量3、4，平行測定樣品3份，計算含水量，公式如下。

HR＝(3－4)/(3－2)

2.1.8取干燥潔凈的稱量瓶置于恒溫恒濕箱中，溫度（25±2）℃，濕度（75±2）%，平衡12 h后，取出稱定質量（5），分別取平行樣3份，每份約1 g均勻平鋪于稱量瓶中，稱定質量（6），將稱量瓶敞口置于上述條件恒溫恒濕箱中24 h，蓋上瓶蓋后取出稱定質量（7），計算，公式如下。

＝(7－6)/(6－5)

2.1.9 Pf和Iθ 使用激光粒度分布儀，以空氣為介質，將粉末樣品加入干法進料斗中，計算粒徑小于50 μm的粉末所占比例，即為Pf。分別選取粒徑355、212、100、50 μm 4個粒徑節點的粉末，計算其所占比例，公式如下[18]。

Iθ＝F/[100＋(d－d－1)F－1＋(d＋1－d)F＋1＋(d－d－2)F－2＋(d＋2－d)F＋2＋…＋(d＋－d)F＋]

F為粒徑在100～212 μm的粉末質量百分比，F－1為粒徑分布在50～100 μm的質量百分比，F＋1為粒徑分布在212～355 μm的質量百分比，d、d－1、d＋1為相應粒徑范圍的平均粒徑

2.1.10 粒徑（10、50、60、90）、span及width 使用激光粒度分布儀測定，以空氣為介質，將樣品加入干法分散系統的進料斗中，分別測定累積粒度分布數達到10%、50%、60%、90%時所對應的粒徑10、50、60、90及粒徑比表面積（specific surface area，SSA）、均勻性（uniformity，UN）。span和width計算公式如下[9,18]。

span＝(90－10)/50

width＝90－10

2.1.11 DR 參照《中國藥典》2020年版3部0104顆粒劑溶化性測定方法[19]。稱取約10 g待測樣品（8），加入200 mL熱水（75±2）℃攪拌5 min后，趁熱濾過，取濾液置恒定質量后的蒸發皿（9）上蒸干后，于105 ℃干燥箱中干燥至恒定質量（10），計算DR，計算公式如下。

DR＝(10－9)/8

2.2 各品種批次間物理指紋圖譜的構建

物理指紋圖譜既能表征中間體粉末和顆粒的物理性質，還能直觀反映出各品種中間體粉末批次間的差異性和相似性[2]。為方便對2級質量屬性參數進行分析，通過參考文獻數據[20-21]，以穩定性、均一性、流動性、堆積性及可壓性作為物理指紋圖譜的一級指標，12個參數為二級指標。對5個品種各20批測定數據進行范圍統計，確定各指標轉化公式，以便計算各參數標準化數據范圍（0～10）。各二級指標轉化公式見表1。

表1 二級物理質量指標標準化轉換公式

2.3 數據分析軟件

采用Sigmaplot 12.5（美國Systat軟件公司）軟件建立各品種粉體二級屬性指紋圖譜，繪制相應雷達圖，結合Matlab 2020a（美國MathWorks公司）軟件對批次間相似度進行評價。采用GraphPad Prism 8.0（美國GraphPad Software公司）對品種批次及品種指標間相似性繪圖。采用SPSS 24.0（美國IBM公司）對各品種粉體屬性的物理參數進行標準化后，結合SIMCA 14.1（瑞典MKS Umetrics公司）進行PCA分析及PLS模型預測。

3 結果與分析

3.1 制劑粉末物理屬性的數據特征

以5個品種制粒前一步粉末及制粒后顆粒為測定對象，各取20批中間體物料對相關物性參數進行測定，部分均值數據見表2。數據顯示，XZK中間體混合粉均大于46°，a為0.24～0.31 g/mL，c為0.56～0.73 g/mL，HR為6.21%～7.48%，為15.71%～25.04%，width、span及粒徑小于50 μm的范圍分別為36.75～63.42 μm、1.82～2.32 μm、68.32%～93.88%；GFJ軟材細粉均大于40°，TJ軟材細粉、YJ噴干細粉及SYP干膏粉均大于37°，其中YJ噴干細粉與SYP干膏粉的分別為18.02%～27.14%、27.19%～30.59%，同時兩者HR分別為3.44%～6.05%、4.84%～7.24%。

根據《中國藥典》2020年版[19]中對吸濕性要求，當2%＜＜15%時具有引濕性，XZK混合粉的粒徑分布區間范圍較大，且存在吸濕現象；干燥失重要求不得超過2%，說明XZK、YJ與SYP中間體粉末含水量影響較大。綜上所述，各品種中間體粉體在、HR、及粒徑分布區間范圍差異較大。按照《歐洲藥典》規定[20]，＞35°、IH＞1.35且IC＞0.25時，流動性差，表明5個品種的流動性不佳，各品種物理屬性及批次間差異需做進一步分析。

3.2 品種批次間差異性評價

對HR、、Pf、Iθ、span、width、IH、、a、c、е、IC共12個物性參數構成的物理指紋圖譜二級指標進行轉化，使其數值在1～10。分別對所選品種粉體批次間相似度進行評估，并最終以雷達圖的形式直觀可視地呈現粉末物理指紋圖譜，其中陰影部分面積越大代表各品種粉末批次間差異性越小，產品生產越穩定，見圖1。基于夾角余弦值方法[22]，物理指紋圖譜相似度越接近于1，表明各品種批次間粉體越相近。各品種批次間相似度結果顯示，XZK的混合粉相似度分布在86.52%～99.92%，YJ的噴干細粉相似度分布在87.98%～99.90%，SYP干膏粉相似度在86.94%～99.97%，GFJ相似度在90.38%～99.97%，TJ的軟材細粉相似度在89.79%～99.99%。并以5個品種的12個指標轉化后參數的平均值繪制雷達圖作為對照圖譜，其平均相似度為94.14%。結果說明各品種中間體粉末批次間粉體學性質較穩定，適合做進一步統計分析。

3.3 制劑品種間物理屬性相關性分析

為了對各品種物理屬性相關性進行更全面分析，在原來12個物性指標基礎上增加粒徑指標（10、50、60、90）及UN、SSA進行分析。以5個品種各20批粉體物料構建的物性參數相關性矩陣熱點圖分析見圖2。熱圖中顏色越深或色差越小代表其品種間相似性越高，反之，顏色越淺或色差越大，表明相關性弱。圖2-A中反映各品種批次在18個物理屬性上的相關性，結果顯示，各品種在a、c、e、IC、IH、HR、Iθ及span上存在較高相似性，在及粒徑分布范圍上存在差異性，各品種指標間相關系數為?0.964～0.998。

表2 各品種部分批次12個物性指標測定數據

圖2-B中反映其二維矩陣相關性，結果顯示，c、10與呈顯著相關（＜0.05），、HR及SSA與a呈顯著相關（＜0.05），Iθ及粒徑50、60、90、UN、span、width、Pf與吸濕性呈顯著相關 （＜0.05），同時發現粉體間均勻性會對其豪斯納比及吸濕性產生影響，表明制劑物料的吸濕性受多種物性屬性影響。

3.4 基于粉體學性質的PCA

各品種不同批次的18個粉體物性參數在PCA模型中的分析結果見表3。結果顯示，主成分1對模型主成分變量解釋率為57.06%，主成分2主變量解釋率為20.76%，主成分3主變量解釋率為9.23%，前2個主成分累積解釋變量達77.82%，符合統計學要求[23]。故以前2個主成分參與統計學分析。

基于PCA所得到的載荷分散圖見圖3，圖中橫坐標代表主成分1，縱坐標代表主成分2，各參數指標距離原點越遠，說明對相應主成分貢獻率越大。可以看出，IC、IH、SSA及代表粒徑性質的10、50、60、90與Iθ、width、Pf對主成分1貢獻率較大；主成分2由、a、c、e、HR及UN、span構成。

圖4的得分圖中可以看出，基于主成分1與主成分2之間的關系，XZK混合粉及GFJ軟材細粉分布較集中，反映批次間物性差異較小；YJ噴干細粉、TJ軟材細粉及SYP干膏粉分布較離散，受物理屬性影響波動較大。此外，XZK相較于其他品種相對獨立，也反映干法制粒與濕法制粒過程中物料屬性的差異性，為課題組后期改善顆粒溶化性提供思路。整體而言，各品種物料粉體屬性在模型內，適合用于模型建立的預測。

圖1 各品種批次中間體粉末及對照指紋圖譜

表3 數學模型的PCA

2為主變量解釋變量，2CUM為累積解釋變量

2is the main explanatory variable,2CUMis the cumulative explanatory variable

圖3 PCA模型分析載荷分散圖

圖4 PCA模型分析得分圖

3.5 制劑中間體顆粒溶化性CMA的篩選

對18個物性參數進行標準化處理后作為自變量，以顆粒DR為因變量進行PLS模型分析，得到的模型性能指標：校正決定系數2＝0.953，預測決定系數2＝0.852，交叉驗證決定系數2＝0.767（2、2和2越接近1，表明模型具有較好的校正或預測性能），其模型相對預測誤差為8.40%小于10%，說明模型預測性能良好。圖5反映的是物料粉體對顆粒溶化性響應值的相關系數。從中也可以看出，c、e、IC、IH、HR、、SSA、Iθ及代表粒徑的50、60、90、width與顆粒DR呈顯著正相關，粒徑10、span、Pf及UN與顆粒DR呈負相關。其粉體學性質對顆粒DR的投影變量重要響應值（variable importance for the projection，VIP）見圖6。VIP值大于1，說明該變量對因變量的影響顯著。可以看出，對DR影響顯著的是c、、SSA、HR、IH、e、IC及span。、HR反映物料粉體的穩定性，e、IC反映粉體的可壓性，c、span及SSA分別為粉體的堆積性、均一性、表面形態指標，因此在工藝生產上可以通過物料粉體的穩定性、壓縮性、表面形態等參數指標來改善顆粒的溶化性。因此除Iθ與代表粒徑的50、60、90、width外，對DR呈顯著影響的指標一致，即c、e、IC、IH、HR、、SSA是影響中間體顆粒溶化性的CMA。

圖5 模型的相關系數

圖6 模型的VIP分布

4 討論

本實驗以5個制劑品種各20批制粒前粉末與顆粒為研究對象，以12個物性參數建立各品種中間體粉末的物理指紋圖譜與相似性矩陣熱圖來評價各品種批次及品種間的差異性。結果表明，各品種批次間相似度波動不大，說明品種物料的屬性較穩定。進而對其進行PCA及PLS分析，結果顯示，c、e、IC、IH、HR、、SSA是影響中間體顆粒溶化性的CMA，其反映物料粉體的堆積性、穩定性、流動性、可壓性及表面形態會對顆粒溶化性工藝造成影響，后期將針對相關指標的關鍵因素進行分析與改進。

中藥制劑質量問題受多重因素影響，通過對制劑物料進行粉體學性質表征，可以解析物料屬性與制劑質量的關聯性[24]。中藥固體物料的表面性質與固態物料粒子的粒徑、孔隙率、表面粗糙度和形態等因素相關[25]，因此在實際工藝生產中通過控制粒徑來改變表面性質，粒子表面包覆技術作為表面改性的常用手段[26]。例如，根據中藥浸膏粉末粒子的粒徑、孔隙、形貌等空間構造性質與吸濕性、壓縮性等面、體性質的相關性，運用輔料及工藝改性技術解決制劑成型性問題[27]。針對制劑工藝存在的析出、結塊等溶化性問題，也可以考慮輔料配用及制粒方式來達到改善目的。

本研究中運用多元統計方法對關鍵變量進行辨識以及預測，將制劑中間體顆粒溶化性與粉體物理性質聯系起來。研究中收集的品種批次樣本數據遠小于生產過程中產生的大批量數據，采用的PCA及PLS算法相對簡單，建立的模型相對預測誤差偏大。后期將考慮采用算法的更換或者次變量的剔除，來降低其相對預測誤差，同時增大模型分析的樣本量，提高模型預測效能，實現相關共性技術平臺的搭建，以期加快中藥制劑過程質量控制的規范化與現代化進程。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Study on correlation of particle solubility of five kinds of preparation based on material powder science

WANG Sheng-hua1, YAN Ming1, 2, 3, XU Fang-fang2, 3, ZHANG Chen-feng2, 3, WANG Tuan-jie1, 2, 3, WANG Zhen-zhong2, 3, XIAO Wei1, 2, 3

1. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China 2. Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222001, China 3. State Key Laboratory of New-Tech for Chinese Medicine Pharmaceutical Process, Lianyungang 222001, China

Five varieties of intermediate powder and particles of Xingbei Zhike Keli (XZK, 杏貝止咳顆粒), Guizhi Fuling Jiaonang (GFJ, 桂枝茯苓膠囊), Tianshu Jiaonang (TJ, 天舒膠囊), Yaobitong Jiaonang (YJ, 腰痹通膠囊) and Shenwu Yishen Pian (SYP, 參烏益腎片) were used as the research objects to study the correlation between intermediate powder properties and particle solubility, and the key material properties affecting the solubility of the preparation were selected to provide reference for improving quality properties of product.The correlation model was constructed by sampling 20 batches of powder and particles of five varieties, with angle of repost (), bulk density (a), vibration density (c), porosity (e), Carr index (IC), hausner ratio (IH), water content (HR), hygroscopicity (), particle size (10,50,60,90), uniformity (UN), specific surface area (SSA), relative homogeneity (Iθ), distribution range (span), width, particle size < 50 μm percentage (Pf) of the material powder as independent variables and the dissolution rate (DR) of intermediate particles as dependent variable. Physical fingerprint and hot spot maps were used to analyze the correlations of physical properties between batches and varieties. Combined with multivariate statistical analysis method, the correlation between powder chemistry and particle solubility of traditional Chinese medicine preparation was studied by multivariate statistical analysis.The similarity analysis of the radar diagram showed that the similarity of XZK mixed powder was 86.52%—99.92%, and the similarity distribution of GFJ and TJ soft material was 90.38%—99.97% and 89.79%—99.99%, respectively. The range of YJ spray dried fine powder similarity was 87.98%—99.90%, and that of SYP dry cream powder was 86.94%—99.97%. The results of the heat map of the correlation matrix of physical parameters among varieties showed that the correlation coefficients of each index were in the range of ?0.964—0.998. There were high similarities ina,c,e, IC, IH, HR, Iθ and span, but there were differences in theand particle size distribution range. Two principal components were extracted by principal component analysis (PCA). Principal component 1 was mainly composed of IC, IH, SSA,10,50,60,90, Iθ, width and Pf, and the interpretation rate was 57.06%. Principal component 2 was composed of,a,c,e, HR, UN and span, and the interpretation rate reached 20.76%. Partial least squares regression analysis (PLS) showed thatc,, SSA, HR, IH,e, and IC had significant effect on DR.The model established by data statistical analysis can predict the key material properties of intermediates that affect the solubility of particles and improve the solubility problems such as precipitation, coke chips, and caking in the preparation production by controlling the related property indexes.

intermediate of traditional Chinese medicine; powder properties; dissolubility; correlation; Xingbei Zhike Keli; Guizhi Fuling Jiaonang; Tianshu Jiaonang; Yaobitong Jiaonang; Shenwu Yishen Pian; physical fingerprint; principal component analysis; partial least squares regression analysis

R283.6

A

0253 - 2670(2022)22 - 7082 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.22.011

2022-05-25

連云港市重大技術攻關“揭榜掛帥”項目：中藥口服固體制劑智能化連續制造關鍵技術研究（CGJBGS2101）

汪盛華，男，碩士研究生，研究方向為中藥新藥的研究與開發。E-mail: 2332946559@qq.com

肖 偉，中國工程院院士，研究員級高級工程師，博士生導師，研究方向為中藥新藥的研究與開發。E-mail: kanionlunwen@163.com

閆 明，博士，研究方向為中藥新藥研發。E-mail: ymhezhizhuo-@163.com

[責任編輯 鄭禮勝]