創(chuàng)新研究為上消化道腫瘤早篩與精準(zhǔn)診療提供支撐

文圖/《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》記者 詹洪春 主筆 潘鋒

中華醫(yī)學(xué)會(huì)日前在其官方網(wǎng)站發(fā)布“2022年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)形式審查合格項(xiàng)目”，2022年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)共收到推薦項(xiàng)目271項(xiàng)，其中形式審查合格項(xiàng)目248項(xiàng)。食管癌、胃癌等上消化道腫瘤是我國(guó)高發(fā)癌種，死亡率高，是嚴(yán)重威脅人民健康的重大疾病。早期篩查對(duì)于預(yù)防上消化道腫瘤的發(fā)生和早診早治至關(guān)重要，精準(zhǔn)診療則對(duì)于提高臨床療效和改善患者預(yù)后具有十分重要的意義。多項(xiàng)上消化道腫瘤相關(guān)創(chuàng)新研究通過(guò)形式審查，

這些研究為提高我國(guó)上消化道腫瘤防治水平提供了高水平學(xué)術(shù)支撐。

食管癌綜合防控取得成效

20世紀(jì)70年代全國(guó)死因調(diào)查顯示，河北省是我國(guó)、世界食管癌集中高發(fā)區(qū)，發(fā)病和死亡率是全國(guó)的5～8倍。黨中央在《國(guó)家科學(xué)技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》中提出“摸清食管癌發(fā)病情況，研究對(duì)策”的國(guó)家戰(zhàn)略。1973年，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院/河北省腫瘤醫(yī)院?jiǎn)伪６鹘淌趫F(tuán)隊(duì)在高發(fā)區(qū)磁縣建立食管癌防治基地，開(kāi)展流行病學(xué)、病因?qū)W、早診早治研究、預(yù)防和實(shí)踐，創(chuàng)造“食管癌綜合防控模式”，經(jīng)不懈努力，河北省食管癌死亡率到2015年下降82.32%，明顯快于全國(guó)平均水平的64.3%；患者5年生存率從20世紀(jì)90年代的8.5%提高到2015年的34.4%，高于全國(guó)平均水平的30.3%和美國(guó)的21.1%水平，成為世界癌癥防控里程碑。每年為河北省患者節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用26.44億元，綜合防控模式在國(guó)內(nèi)推廣后全國(guó)食管癌死亡率降低了64.3%。

單保恩教授出席學(xué)術(shù)論壇

單保恩教授領(lǐng)銜完成了“食管癌高發(fā)區(qū)防治模式和關(guān)鍵防控技術(shù)的建立及推廣應(yīng)用”。一、首創(chuàng)食管癌流行病學(xué)調(diào)查模式。明確了河北省食管癌發(fā)病、死亡數(shù)據(jù)，為綜合防控和效果評(píng)價(jià)奠定基礎(chǔ)，磁縣為“全國(guó)腫瘤登記示范中心”，并最早開(kāi)展食管癌病因研究，明確遺傳、環(huán)境等食管癌發(fā)生危險(xiǎn)因素，經(jīng)病因預(yù)防降低了食管癌發(fā)病率。二、內(nèi)鏡結(jié)合碘染色對(duì)食管癌早診取得重大突破，首家研制食管早癌切除器和內(nèi)鏡切除術(shù)，患者5年生存率為95%。牽頭國(guó)家“十一五”科技支撐計(jì)劃，制定內(nèi)鏡治療適應(yīng)證、操作規(guī)范、早診早治專家共識(shí)并推廣，使食管癌發(fā)病和死亡率顯著降低。磁縣為“全國(guó)食管癌早診早治示范基地”。三、食管癌UICCTNM分期標(biāo)準(zhǔn)使用團(tuán)隊(duì)意見(jiàn)。首創(chuàng)“腔內(nèi)彈力環(huán)扎食管胃吻合器”和“圍巾式”吻合法等術(shù)式，手術(shù)路徑、復(fù)雜手術(shù)、吻合口漏、5年生存率處國(guó)內(nèi)領(lǐng)先地位。四、基因組、蛋白質(zhì)組、表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)系列食管癌增殖、侵襲、分化、免疫功能等生物學(xué)功能相關(guān)基因，為開(kāi)發(fā)食管癌診斷和治療提供食管癌新標(biāo)志物及新靶標(biāo)。五、從中藥篩選一批單體化合物，研究化合物和有效成分組方對(duì)癌前病變逆轉(zhuǎn)和食管癌向正常細(xì)胞分化的增效、減毒作用，國(guó)際首創(chuàng)。

團(tuán)隊(duì)在食管癌高發(fā)區(qū)磁縣實(shí)施了國(guó)家食管癌綜合防治“八五”至“十三五”科技攻關(guān)和系列國(guó)家自然基金課題，系統(tǒng)開(kāi)展了食管癌三級(jí)防治研究，“食管癌綜合防控模式”向全國(guó)推廣培訓(xùn)百萬(wàn)余人次，覆蓋27個(gè)省市240個(gè)縣區(qū)約1億人口，顯著提升了全國(guó)和基層食管癌防治水平，使食管癌早診率從15%上升到78%，發(fā)病率下降20%～50%，死亡率下降30%～60%，早期癌患者5年生存率從28%上升到95%，大幅節(jié)省了醫(yī)療資源，提升了人民健康水平。

全球約50%的消化道癌癥發(fā)生在中國(guó)，超過(guò)85%的患者在確診時(shí)為中晚期，而早期消化道腫瘤經(jīng)過(guò)正規(guī)治療，患者5年生存率可達(dá)95%以上，消化道癌早診早治是“健康中國(guó)”戰(zhàn)略提出的重點(diǎn)關(guān)鍵領(lǐng)域之一。新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高峰教授帶領(lǐng)的新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化科團(tuán)隊(duì)，從2006年起致力于消化道惡性腫瘤早診早治的研究，完成了“新疆消化道癌早診體系的建立及關(guān)鍵診療技術(shù)規(guī)范和應(yīng)用推廣”，建立了“新疆模式”的消化道早癌診治體系，實(shí)現(xiàn)了對(duì)消化道腫瘤的全流程管理。

一、建立了消化道癌早診體系。針對(duì)公眾缺乏篩查意識(shí)的特點(diǎn)團(tuán)隊(duì)提出了科普先行、雙管齊下、公眾和醫(yī)師教育并舉等將篩查關(guān)口前移的策略，通過(guò)各種科普方式喚醒公眾早篩意識(shí)，同時(shí)培訓(xùn)基層醫(yī)師的科普能力；針對(duì)醫(yī)療資源不均衡、醫(yī)師水平參差不齊的局面，形成了本團(tuán)隊(duì)獨(dú)有的培訓(xùn)模式，培養(yǎng)出一大批合格的消化內(nèi)鏡基層醫(yī)師。

二、團(tuán)隊(duì)在多年研究實(shí)踐基礎(chǔ)上科研成果持續(xù)產(chǎn)出，課題組研究發(fā)現(xiàn)：哈薩克族食管癌與HPV L1蛋白表達(dá)存在相關(guān)性；胃腺癌的發(fā)生與巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶2基因多態(tài)性有關(guān)；應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)基于TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)篩，選出8個(gè)結(jié)腸癌預(yù)后相關(guān)RNA結(jié)合蛋白基因，得出8-RBP模型可以預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌的預(yù)后，并有可能作為結(jié)直腸癌預(yù)后的生物標(biāo)志物；幽門(mén)螺桿菌感染合并胃黏膜萎縮/腸化明顯增加了結(jié)直腸癌及結(jié)直腸腺瘤發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)；Ⅰ型幽門(mén)螺桿菌感染與萎縮性胃炎的OLGA分期密切相關(guān)等國(guó)際首創(chuàng)的結(jié)果；在結(jié)腸鏡檢查中將Boston腸道準(zhǔn)備評(píng)分量表創(chuàng)造性地嵌入腸鏡報(bào)告中，并在全疆推廣。

三、團(tuán)隊(duì)研發(fā)的消化道早癌圖像識(shí)別培訓(xùn)系統(tǒng)（EGC-T系統(tǒng)），在消化道早癌內(nèi)鏡診斷這一關(guān)鍵技術(shù)的培訓(xùn)中發(fā)揮了巨大的作用；研究團(tuán)隊(duì)借助互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)及人工智能，建立了全流程疾病管理體系，為全疆消化道癌防控提供可靠的支持。

四、ESD是消化道早癌及癌前病變的最關(guān)鍵的診療技術(shù)，研究人員成功運(yùn)用此技術(shù)治療消化道早癌3 626例，完整切除率為97.8%，并發(fā)癥發(fā)生率為0.4%。課題組將改良的ESD術(shù)用于治療巨大消化道早期癌、賁門(mén)失弛緩癥、胃食管反流病、幽門(mén)梗阻、消化道巨大黏膜下腫瘤摘除，達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。

高峰教授介紹，近十年來(lái)新疆消化道癌的診治水平有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。據(jù)《2020年國(guó)家消化內(nèi)鏡專業(yè)質(zhì)控中心工作簡(jiǎn)報(bào)》統(tǒng)計(jì)，新疆早期食管癌檢出率由2014年的全國(guó)第27名上升至第11名，早期胃癌檢出率由第20名上升至第3名，早期結(jié)直腸癌檢出率由第30名上升至第10名，經(jīng)過(guò)努力，新疆消化道癌診治水平躋身全國(guó)中上等水平。

探索食管癌發(fā)生發(fā)展關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題

福建醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院副院長(zhǎng)胡志堅(jiān)教授團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持十余年系列原創(chuàng)性應(yīng)用基礎(chǔ)研究工作，從流行病學(xué)角度探索了福建省食管鱗癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)因素，利用分子生物學(xué)手段揭示食管鱗癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，完成的“福建省食管鱗癌發(fā)病與預(yù)后的相關(guān)因素研究”取得多項(xiàng)創(chuàng)新。

一、利用地理流行病學(xué)首次系統(tǒng)對(duì)福建省食管癌地理分布特征及影響其分布的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，提示福建省泉州惠安、安溪、漳州是食管癌高發(fā)地區(qū)，地區(qū)聚集性明顯；闡明了福建省不同縣市的氣候氣象、人文、土壤中微量元素含量與食管癌的關(guān)聯(lián)性。

二、應(yīng)用傳統(tǒng)流行病學(xué)的病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)首次提出了一個(gè)新的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，探討了其與飲烏龍茶聯(lián)合作用與食管鱗癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性；發(fā)現(xiàn)不同食管部位發(fā)病的危險(xiǎn)因素存在明顯差異，為制定福建省食管癌有效的防控措施提供了重要參考。

三、通過(guò)分子流行病手段首次發(fā)現(xiàn)NQO1 609TT基因型等在福建食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，且與環(huán)境因素存在交互作用，揭示了福建居民不同遺傳背景與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性。

四、應(yīng)用高通量測(cè)序技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)食管組織Streptococcus菌和Prevotella菌可作為食管鱗癌預(yù)后的分子標(biāo)記，為臨床治療指導(dǎo)提供重要依據(jù)。

五、根據(jù)食管癌臨床治療方案，首次提出了一種新的識(shí)別淋巴結(jié)重要性的分類方法和一種新的個(gè)體化充分淋巴結(jié)清掃方案，作為現(xiàn)有臨床指南的補(bǔ)充有助進(jìn)一步提高個(gè)體化治療效果。

六、應(yīng)用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和人群驗(yàn)證，首次揭示了假基因TUSC2通過(guò)結(jié)合miRNA表達(dá)調(diào)控食管鱗癌發(fā)生及預(yù)后影響，深入探討了食管癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。研究結(jié)果為臨床指導(dǎo)福建省食管癌個(gè)體化防治提供科學(xué)依據(jù)，廣泛用于指導(dǎo)醫(yī)院、疾控中心、社區(qū)、健康管理公司開(kāi)展預(yù)防食管癌健康宣教活動(dòng)。

食管癌是我國(guó)高發(fā)的消化道惡性腫瘤，其中食管鱗癌發(fā)病率和死亡率均占全球的一半以上。目前臨床上缺乏食管鱗癌早診手段，缺乏無(wú)創(chuàng)和敏感的療效監(jiān)測(cè)手段，缺乏針對(duì)性的有效治療靶點(diǎn)和藥物。暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院張灝教授長(zhǎng)期聚焦食管癌并以此為模型探討腫瘤領(lǐng)域炎癌通路調(diào)控腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和耐藥等關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，同時(shí)針對(duì)食管癌領(lǐng)域面臨的臨床困境開(kāi)展了診治方面的轉(zhuǎn)化研究并推進(jìn)到臨床應(yīng)用。張灝教授領(lǐng)銜完成的“食管癌診療新方法的研發(fā)與轉(zhuǎn)化應(yīng)用”主要是基于食管癌標(biāo)志物的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)液體活檢和新型靶點(diǎn)的研究與開(kāi)發(fā)，結(jié)合老藥新用，用以指導(dǎo)食管癌個(gè)體化精準(zhǔn)化診療。

張灝教授開(kāi)展食管癌液體活檢始于2008年回國(guó)后發(fā)現(xiàn)PTPRO基因DNA甲基化水平可作為食管鱗癌標(biāo)志物，通過(guò)外周血檢驗(yàn)PTPRO的DNA甲基化水平可進(jìn)行食管癌無(wú)創(chuàng)早診和療效監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)個(gè)體化治療。在隨后系列臨床標(biāo)本篩選研究中，于2013年發(fā)現(xiàn)了一組食管鱗癌富集的由RNA異常剪接產(chǎn)生的嵌合RNA，并對(duì)這些新型的潛在標(biāo)志物開(kāi)展了較為系統(tǒng)的研究。鑒于外泌體具有保護(hù)RNA免于降解，可存在于多種體液等優(yōu)點(diǎn)，提出了嵌合RNA結(jié)合外泌體作為新型液體活檢標(biāo)志物的假說(shuō)。在實(shí)踐中意外發(fā)現(xiàn)唾液外泌體作為液體活檢的優(yōu)勢(shì)，在國(guó)際上率先研發(fā)了基于唾液外泌體的液體活檢體系，通過(guò)檢測(cè)唾液外泌體中嵌合RNA進(jìn)行食管鱗癌的早期診斷、療效動(dòng)態(tài)評(píng)估和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)。唾液外泌體技術(shù)在無(wú)創(chuàng)、患者依從、樣品收集、存儲(chǔ)和成本等方面具有優(yōu)勢(shì)。應(yīng)用此技術(shù)針對(duì)免疫治療面臨的問(wèn)題開(kāi)展了基于PDL1、CDK5和CTLA4等免疫檢查點(diǎn)的唾液外泌體檢測(cè)，基于上述技術(shù)開(kāi)發(fā)了液體活檢試劑盒和相應(yīng)的配套裝置。

在開(kāi)展無(wú)創(chuàng)液體活檢的同時(shí)，張灝教授團(tuán)隊(duì)還研發(fā)了一系列食管癌等上消化道腫瘤新型分子靶標(biāo)，結(jié)合新型Organoid-PDX模型，探索了其治療靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化價(jià)值，提供了多個(gè)有轉(zhuǎn)化價(jià)值并可指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)治療的新型靶點(diǎn)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是目前臨床指南TNM分期標(biāo)準(zhǔn)的核心指標(biāo)，但以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測(cè)為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)不能準(zhǔn)確判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療，易導(dǎo)致過(guò)度治療或治療不足。據(jù)此研究人員開(kāi)發(fā)了基于PAK1的癌癥危險(xiǎn)分層生物標(biāo)志物和疾病分層裝置，用于判斷預(yù)后和指導(dǎo)患者治療方案。針對(duì)部分患者免疫檢查點(diǎn)療效不佳，開(kāi)發(fā)了免疫檢查點(diǎn)PD-L1新型酪氨酸磷酸化抗體，用于新的免疫診治方案。開(kāi)發(fā)了針對(duì)PTPRO和MTA3等抑癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的干預(yù)治療技術(shù)，為食管癌診療提供了新的檢測(cè)和治療選擇；同時(shí)，在國(guó)際上率先開(kāi)展了針對(duì)食管鱗癌的二甲雙胍等老藥新用的系列研究。研究成果在我國(guó)食管癌高發(fā)地區(qū)得到推廣應(yīng)用后取得了效果良好。

為胃癌精準(zhǔn)診療提供新策略

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院廖旺軍教授領(lǐng)銜完成的“胃癌侵襲轉(zhuǎn)移及耐藥的發(fā)病機(jī)制及干預(yù)策略的系列研究”，立足基礎(chǔ)與臨床，瞄準(zhǔn)學(xué)科前沿，為晚期胃癌的精準(zhǔn)診療提供了理論基礎(chǔ)和新思路。

一、系統(tǒng)揭示了腫瘤細(xì)胞代謝重塑參與胃癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵作用及機(jī)制，提出了“胃癌轉(zhuǎn)移伴隨代謝應(yīng)激適應(yīng)”的新觀點(diǎn)。多年來(lái)，圍繞胃癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了深入探索，著重關(guān)注了腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中的代謝重編程現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移是其適應(yīng)代謝應(yīng)激的結(jié)局，系統(tǒng)揭示了DLC3等基因介導(dǎo)胃癌轉(zhuǎn)移過(guò)程中腫瘤細(xì)胞的代謝重塑的分子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)胃癌轉(zhuǎn)移理論新突破。

二、多層次、多角度解析了胃癌細(xì)胞化療耐藥觸發(fā)機(jī)制，鑒定出了可靠有效的化療療效預(yù)測(cè)分子標(biāo)志。篩選胃癌化療獲益人群化療是晚期胃癌患者的主要治療手段，耐藥則是導(dǎo)致化療失敗的重要原因，團(tuán)隊(duì)分別著眼于細(xì)胞干性分化、應(yīng)激顆粒形成、脂肪酸氧化代謝等方面，關(guān)注蛋白編碼基因與非編碼RNA的調(diào)節(jié)作用，從多層次、多角度解析了胃癌細(xì)胞化療耐藥的觸發(fā)機(jī)制，鑒定出miR-577等多個(gè)化療療效預(yù)測(cè)分子標(biāo)志，有效實(shí)現(xiàn)了胃癌化療獲益人群的精準(zhǔn)篩選。

三、開(kāi)發(fā)了基于腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)錄組的胃癌臨床診療評(píng)分系統(tǒng)，推進(jìn)了胃癌免疫治療精準(zhǔn)化進(jìn)程，成果獲得國(guó)際同行廣泛關(guān)注。團(tuán)隊(duì)首次基于胃癌患者微環(huán)境基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)譜先后建立了免疫細(xì)胞評(píng)分與微環(huán)境評(píng)分工具TMEscore，開(kāi)創(chuàng)了基于高通量數(shù)據(jù)建立微環(huán)境評(píng)價(jià)模型以實(shí)現(xiàn)胃癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)及免疫治療療效精準(zhǔn)預(yù)測(cè)的先河，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。上述成果有力促進(jìn)了我國(guó)晚期胃癌精準(zhǔn)診療水平的提升。

胃癌是我國(guó)發(fā)病率與致死率最高的惡性腫瘤之一，胃癌轉(zhuǎn)移是臨床治療失敗的最主要原因，目前胃癌轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制仍未明確，針對(duì)性治療手段非常有限。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院管文賢教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等支持下，歷時(shí)近10年，針對(duì)胃癌導(dǎo)航示蹤手術(shù)、胃癌進(jìn)展轉(zhuǎn)移機(jī)制、胃癌靶向性診療手段等進(jìn)行了系統(tǒng)性攻關(guān)研究，“胃癌轉(zhuǎn)移示蹤的基礎(chǔ)創(chuàng)新與臨床應(yīng)用”取得多項(xiàng)創(chuàng)新性成果。一、開(kāi)發(fā)驗(yàn)證了新型示蹤手術(shù)平臺(tái)，率先建立了胃癌示蹤手術(shù)策略，顯著提高了胃癌手術(shù)效果。在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的支持下合作開(kāi)發(fā)的第一、二、三代熒光導(dǎo)航手術(shù)平臺(tái)，具備獨(dú)立自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，獨(dú)立承擔(dān)并驗(yàn)證了其臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)；開(kāi)展了國(guó)產(chǎn)新型熒光導(dǎo)航設(shè)備的臨床應(yīng)用示范，顯著提高了胃癌導(dǎo)航手術(shù)的可視性與。在國(guó)內(nèi)率先提出并應(yīng)用胃癌雙示蹤手術(shù)策略，進(jìn)一步健全了胃癌單示蹤手術(shù)方案，使胃癌淋巴結(jié)平均清掃數(shù)目從16枚增加至55枚，手術(shù)時(shí)間從220 min降低至150 min，術(shù)后住院天數(shù)從9 d降低至6 d，顯著提高了胃癌精準(zhǔn)診斷率，改進(jìn)了胃癌手術(shù)的安全性與根治性切除效果。

二、系統(tǒng)性揭示了胃癌轉(zhuǎn)移新機(jī)制，健全完善了胃癌發(fā)生發(fā)展的理論體系。研究團(tuán)隊(duì)從免疫學(xué)、分子生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)等角度系統(tǒng)性探索了胃癌進(jìn)展轉(zhuǎn)移機(jī)制。率先報(bào)道了ILC2受CBFβ激活，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞高反應(yīng)性；MDSC調(diào)控iNOS及糖皮質(zhì)激素受體，參與重塑胃癌腫瘤微環(huán)境。發(fā)現(xiàn)了胃癌轉(zhuǎn)移患者存在“耐失巢凋亡”現(xiàn)象，觀察并報(bào)道胃癌細(xì)胞“偽足”形成，機(jī)制研究揭示偽足由NOX4調(diào)控，介導(dǎo)胃癌EMT轉(zhuǎn)換與腫瘤進(jìn)展。發(fā)現(xiàn)了胃癌存在多種表觀遺傳學(xué)異常，研究報(bào)道了miR-338-3p等介導(dǎo)胃癌進(jìn)展轉(zhuǎn)移的具體通路，為臨床干預(yù)胃癌轉(zhuǎn)移提供了新靶點(diǎn)。

三、創(chuàng)新開(kāi)辟了胃癌轉(zhuǎn)移示蹤的新途徑，極大豐富了胃癌臨床診療手段。研究人員聚焦胃癌乏氧微環(huán)境致放化療失敗之問(wèn)題，從“降低氧耗”與“增加氧供”雙個(gè)方面入手，設(shè)計(jì)合成的新型納米顆粒，證實(shí)具備良好的腫瘤靶向性及乏氧改善功能。進(jìn)一步搭載熒光診斷試劑與胃癌治療藥物，開(kāi)發(fā)了多種納米新材料，證明其具備熒光、光聲、光熱、光動(dòng)力等多模診療一體化效果，達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平，為胃癌的臨床診療提供了新思路。上述系列原創(chuàng)性研究成果已推廣到國(guó)內(nèi)十余家醫(yī)院，有力推動(dòng)了胃癌理論研究及臨床診療的進(jìn)步。

胃癌是我國(guó)高發(fā)癌種。因起病隱匿，進(jìn)展快速，大多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移即晚期胃癌，其中腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最主要的轉(zhuǎn)移形式，也是胃癌患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)導(dǎo)致死亡的主要因素之一。目前，包括化療、免疫治療等在內(nèi)的藥物治療依舊是晚期胃癌患者全程治療的基石，但由于腫瘤的高度異質(zhì)性以及轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性，目前臨床有效可行的胃癌治療靶點(diǎn)依舊匱乏。同時(shí)，原發(fā)性、繼發(fā)性耐藥的出現(xiàn)也是導(dǎo)致治療失敗的重要原因。因此，針對(duì)胃癌侵襲轉(zhuǎn)移以及耐藥形成的分子機(jī)制進(jìn)行研究對(duì)于治療靶點(diǎn)的挖掘開(kāi)發(fā)，患者的精準(zhǔn)化管理與優(yōu)化治療決策等具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

創(chuàng)新早癌內(nèi)鏡診斷技術(shù)

2020年我國(guó)新發(fā)消化道腫瘤103萬(wàn)人，死亡96萬(wàn)，消化道惡性腫瘤造成的治療費(fèi)用高達(dá)5 000億，腫瘤防控形勢(shì)嚴(yán)峻。早診早治可將患者5年生存率提高到90%。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科主任藺蓉教授項(xiàng)目組依托3項(xiàng)“十三五重點(diǎn)研發(fā)”課題及多項(xiàng)國(guó)家級(jí)課題，針對(duì)消化道早癌的內(nèi)鏡診斷新技術(shù)開(kāi)展了深入研究，“消化道早癌內(nèi)鏡診斷新技術(shù)的創(chuàng)建與應(yīng)用”取得系列科技創(chuàng)新成果。

一、基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)消化道早癌發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制，證實(shí)了微環(huán)境中小分子代謝物葡萄糖在腸道疾病發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮作用。微環(huán)境中小分子代謝物巖藻糖參與腸道疾病的早期發(fā)生；微環(huán)境中小分子代謝物谷氨酰胺可差異性調(diào)控干細(xì)胞在腫瘤發(fā)生和神經(jīng)再生中的功能，揭示了微環(huán)境中特異性小分子代謝物在消化道早癌發(fā)生中的作用機(jī)制。

二、將基礎(chǔ)研究篩選出的小分子靶標(biāo)與共聚焦內(nèi)鏡相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)研究成果的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，切實(shí)有效提高了胃腸道疾病的早期發(fā)現(xiàn)率。藺蓉教授領(lǐng)銜開(kāi)展了功能性共聚焦內(nèi)鏡臨床應(yīng)用，顯著提高了臨床診療效能。與白光內(nèi)鏡相比，共聚焦內(nèi)鏡聯(lián)合分子靶標(biāo)研發(fā)可有效地將消化道早癌(瘤變)的臨床診斷敏感性，由72.45%提高到94.96%；特異性由68.75%提高到95.99%。目前已在多家醫(yī)院推廣使用。

三、開(kāi)展了膠囊內(nèi)鏡人工智能研究，建立了膠囊內(nèi)鏡對(duì)腸道疾病的診斷新模式，實(shí)現(xiàn)從形態(tài)內(nèi)鏡向功能內(nèi)鏡的理念突破。

四、新型磁控采樣膠囊內(nèi)鏡突破腸道菌群及代謝物相關(guān)疾病的診治模式，通過(guò)可視化直接呈現(xiàn)和獲取腸內(nèi)容物，能夠準(zhǔn)確反映某些疾病相關(guān)的腸道菌群和代謝產(chǎn)物。

內(nèi)鏡下早診早篩是改善患者生存率的重要策略，但我國(guó)消化道早期腫瘤檢出率低、漏診誤診率高。針對(duì)以上難題，武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科主任于紅剛教授領(lǐng)銜完成的“消化道腫瘤內(nèi)鏡下智能早診早篩體系建立及應(yīng)用”，經(jīng)過(guò)產(chǎn)學(xué)研醫(yī)高度融合，建立了集內(nèi)鏡質(zhì)控與病灶診斷于一體的消化道腫瘤內(nèi)鏡下智能早診早篩體系。

一、首創(chuàng)消化內(nèi)鏡全局監(jiān)測(cè)與無(wú)盲區(qū)掃查技術(shù)，開(kāi)辟了內(nèi)鏡質(zhì)控新路徑。發(fā)明了胃鏡智能定位與多部位逐點(diǎn)監(jiān)控等技術(shù)，在檢查過(guò)程中實(shí)時(shí)提示醫(yī)生未觀察到的盲區(qū)、精準(zhǔn)指示高漏檢風(fēng)險(xiǎn)患者。使內(nèi)鏡檢查盲區(qū)率降低45%，腸鏡觀察合格率提高1.78倍，腺瘤檢出率提高1.12倍，開(kāi)創(chuàng)了國(guó)內(nèi)外臨床質(zhì)控AI研究的先河。

二、首創(chuàng)“邏輯擬人化”消化道高危病灶動(dòng)態(tài)探查方法，深化醫(yī)學(xué)診療AI研究。針對(duì)我國(guó)食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌同時(shí)高發(fā)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，發(fā)明了食管胃結(jié)直腸早期腫瘤一站式輔助診療決策方法，突破了同類研究多僅關(guān)注歐美高發(fā)結(jié)直腸腫瘤的局限；使胃瘤性病變漏檢率降低了77.8%、腸腺瘤檢出率提高了0.6倍，大幅改善了消化道早癌診斷困難、漏診率高的問(wèn)題。發(fā)明了基于臨床診斷邏輯的特征量化擬合法，提高了醫(yī)生對(duì)AI的信任度，推動(dòng)了AI內(nèi)鏡診療的臨床落地。

三、創(chuàng)建了國(guó)家消化內(nèi)鏡質(zhì)量監(jiān)督與智能隨訪系統(tǒng)，促進(jìn)了內(nèi)鏡診療同質(zhì)化。

四、研制了硬件設(shè)備國(guó)產(chǎn)化高性能醫(yī)用AI主機(jī)，提高了我國(guó)醫(yī)療AI生態(tài)穩(wěn)定性。（封面圖為河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院/河北省腫瘤醫(yī)院?jiǎn)伪６鹘淌冢?/p>