特發性中樞性性早熟女童維生素D與體重指數、性激素水平的相關性分析

錢曄 陳曉波

首都兒科研究所附屬兒童醫院內分泌科，北京 100020

特發性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是臨床上常見的兒科內分泌紊亂性疾病之一，屬于因下丘腦-垂體-性腺軸功能過早啟動導致的性早熟[1]。ICPP多見于女童，臨床癥狀多表現為8歲前出現第二性征或10歲前出現月經初潮，或第二性征發育快速進展，同時伴有身高和體重異常增長[2]。隨著第二性征的過早發育與性成熟，患兒易產生相應的心理問題與社會行為異常，且性征發育進程的迅速進展會縮短發育分期間隔時間，導致短期內骨骼成熟過快從而出現骨齡超過實際年齡情況，骨骺提前愈合，對患兒成年終身高造成不利影響[3]。目前臨床上主要通過第二性征發育情況對患兒進行性早熟的診斷與評估，缺乏明確的實驗室檢查指標[4]。本研究通過比較ICPP和同期體檢正常發育女童的維生素D、體重指數（body mass index，BMI）及性激素水平，探討維生素D水平與BMI、性激素水平的關系，了解維生素D影響性早熟的相關機制，以期為臨床治療ICPP提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年1月至2021年1月首都兒科研究所附屬兒童醫院收治的100例ICPP女童作為ICPP組。其中，ICPP診斷符合2015年中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組發表的中樞性性早熟診斷與治療共識中關于ICPP的診斷標準：8歲前出現第二性征乳腺發育或10歲前出現月經初潮，同時出現生長線性加速，并且除外其他可能引起ICPP的病因，最終診斷為ICPP。另選80名同期體檢正常發育女童作為對照組。ICPP組中，年齡6.0～10.8歲，平均（7.92±0.55）歲；骨齡（9.87±0.61）歲；身高（1.44±0.51）m；體重（30.66±3.41）kg。對照組中，年齡6.0～10.8歲，平均（7.04±0.73）歲；骨齡（9.04±0.70）歲；身高（1.35±0.56）m；體重（31.17±3.81）kg。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①經臨床確診為ICPP女性患者或快進展型青春期；②生長速率呈線性加速；③骨齡超出實際年齡1歲及以上；④性激素水平已達到青春期水平。排除標準：①外源性或繼發性性早熟；②近一個月內使用激素藥物、減肥藥物等干擾研究藥物；③臨床資料不完整者。經首都兒科研究所附屬兒童醫院倫理委員會批準（倫理批號：NCT02427958）。

1.2 方法

1.2.1 體格檢查經內分泌專科醫師檢查測量女童身高（m）、體重（kg）、第二性征發育等情況，并計算[BMI=體重（kg）/身高（m）2]、體重指數標準差評分（body mass index standard deviation score，BMI SDS）。

1.2.2 實驗室檢查采用電化學發光法測定25羥基維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25（OH）D3]水平；采用全自動化學發光免疫分析儀測定血清黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，FSH）、雌二醇（Estradiol，E2）水平。

1.2.3 治療ICPP組女童注射緩釋性促性腺激素釋放激素類似物（Gonadotropin-releasing hormone analogs，GnRHa）干預治療，GnRHa治療藥物選擇注射用醋酸亮丙瑞林（Takeda Pharmaceutical Company Limited，Osaka Plant，產品批號：493649，規格：3.75 mg），每28～30天注射1次。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察比較ICPP組治療前、治療半年后和對照組血清中25（OH）D3、BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平。其中，BMI SDS根據2005年中國兒童體格發育指標進行計算，BMI SDS[5]=[（BMI/M）×L-1]/（L×S），M為中位數，L為偏度，S為變異系數。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者維生素D水平、BMI及性激素水平的比較

ICPP組患者治療前的25（OH）D3水平低于對照組，BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；ICPP組患者治療后的BMI SDS、FSH、E2與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）；ICPP組患者治療后的25（OH）D3、LH水平低于對照組，BMI高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；ICPP組治療后25（OH）D3水平高于本組治療前，BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平低于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者維生素D水平、BMI及性激素水平的比較（±s）

表1 兩組患者維生素D水平、BMI及性激素水平的比較（±s）

注與ICPP組治療前比較，aP<0.05；與ICPP組治療后比較，bP<0.05；ICPP：特發性中樞性性早熟；25（OH）D3：25羥基維生素D3；BMI：體重指數；BMI SDS：體重指數標準差評分；LH：黃體生成素；FSH：促卵泡生成素；E2：雌二醇

組別25（OH）D3（ng/ml）BMI（kg/m2）BMI SDS（分）LH（U/L）FSH（U/L）E2（pg/ml）ICPP組（n=100）治療前治療后對照組（n=80）48.32±5.54 56.51±6.22a 66.34±7.46ab 21.41±3.08 20.21±3.04a 19.13±2.95ab 1.37±0.46 1.21±0.37a 1.13±0.35a 4.83±1.22 0.32±0.18a 0.43±0.21ab 5.24±1.93 1.52±0.43a 1.42±0.38a 152.71±12.92 21.30±3.86a 22.27±4.24a

2.2 25（OH）D3與BMI、促性腺激素及性激素治療前水平相關性分析

Pearson相關性分析顯示，治療前ICPP女童的25（OH）D3與BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平呈負相關（P<0.05）（表2）。

表2 25（OH）D3與BMI、促性腺激素及性激素治療前水平相關性分析

3 討論

目前臨床上認為ICPP主要病理表現為下丘腦-垂體-性腺軸過早啟動，而下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素以及高度活躍的性腺軸機能可刺激性腺迅速成熟，并提高機體發育和代謝速率，促進患兒骨骼、肌肉等生長發育，并提前呈現第二性征[6]。維生素D在骨代謝中起重要作用，也被認為具有調節性成熟和生殖功能的作用，隨研究進展而逐漸發現維生素D受體可見于垂體、卵巢或睪丸等內分泌腺體當中，表明維生素D可參與調節下丘腦-垂體-性腺激素分泌，或影響兒童青春期性發育啟動[7]，且有研究[8]表明維生素D水平缺乏是性成熟發生的危險因素。

本研究結果顯示，ICPP組患者治療前的25（OH）D3水平低于對照組，BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；ICPP組患者治療后的25（OH）D3、LH水平低于對照組，BMI高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；ICPP組治療后25（OH）D3水平高于本組治療前，BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平低于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。經治療后的ICPP女童的維生素D、體重指數及促性腺激素、性激素水平均有所改善，提示Gn-RHa可有效改善患兒體內性激素水平，并在一定程度上影響維生素D與體重水平。因此，應及早對ICPP患兒進行干預治療。此外，脂肪堆積達到一定儲備量以及一定的臨界體重方可啟動青春期開端，BMI是作為衡量肥胖程度的重要指標，可在一定程度上反映全身脂肪比例，被廣泛應用于肥胖與性發育研究當中[9]。同時，性早熟女童分泌雌激素增多，亦會增加雌激素相關體脂含量。維生素D是人體內脂溶性類固醇衍生物，25（OH）D3是維生素D的活性狀態。肥胖與性早熟兩者存在錯綜復雜的內在聯系，鐘龍青等[10]研究表明，維生素D可通過作用于維生素D受體基因多態性而影響性早熟的易感性。另有研究[11]顯示，維生素D與女童初潮時間提前有一定聯系，且肥胖可能與維生素D水平不足有關，ICPP患兒骨齡普遍較實際年齡高，維生素D水平不足無法維持血清鈣磷濃度穩定[12]，影響骨骼的進一步生長發育。因此，ICPP患兒往往與正常發育的女童在身高、體重、性激素水平等方面表現出顯著差異，同時與性發育提前存在密切聯系。

研究中相關性分析結果顯示，治療前ICPP女童的25（OH）D3與BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平均呈負相關（P<0.05）。分析原因可能為：ICPP患兒維生素D水平一般低于正常兒童，并影響患兒正常生長發育。ICPP女童性腺軸啟動之后雌激素分泌增加，促性腺激素水平與性激素水平升高，同時飲食因素影響導致脂肪儲量增加，引起脂代謝異常或胰島素抵抗[13]，在一定程度上提高了BMI及BMI SDS。而維生素D水平缺乏可影響促性腺激素釋放激素，升高雌激素水平[14]。性早熟女童的性腺軸功能被提前激活，同時促性腺激素釋放激素可作用于垂體中促性腺激素釋放激素受體，促進LH與FSH的分泌[15]，導致患兒性腺及性器官過早發育，骨齡增大，骨骺融合提前[16]。由于性早熟女童骨骼生長發育速度較正常女童快，對維生素D的需求量也相應提高，從而引起體內維生素D水平的消耗增加[17]。同時性早熟患兒體內雌激素的升高，進一步促進成骨細胞分化和骨生長，加速破骨細胞凋亡，并促使血清25（OH）D3轉化以及進一步降低其水平[18]。因此，隨著ICPP女童體內LH、FSH及E2水平的升高、BMI升高，25（OH）D3水平反而降低，呈負相關。說明維生素D水平缺乏可能引起體重變化，并影響性發育。既往有研究[19]表明維生素D缺乏情況普遍存在于ICPP患者中，其性早熟進展程度和維生素D缺乏程度呈負相關性，與本研究結果一致，此外本研究還提示在ICPP女童中，25（OH）D3與BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平呈負相關。

綜上所述，ICPP女童一般存在維生素D缺乏情況，其中與BMI增加及性激素水平升高密切相關，臨床治療ICPP應加強對維生素D水平的監測。因本研究中樣本量偏小，且研究對象均來自同一治療單位，因此具有一定局限性，其中各指標相互影響的機制有待進一步前瞻性研究驗證。但本研究對ICPP組治療前后和對照組的數據作出統計和分析后得出上述結論，相較既往一些僅分析了治療組治療前后變化而沒有與對照組進行比較的研究具有較好的說服力，對于臨床ICPP的相關研究具有一定參考價值。