98例貴州布依族妊娠期肝內膽汁淤積癥患者臨床分析

楊秀蓮 李津

1.廣東省惠州市第三人民醫院婦產科，廣東惠州 516000；2.貴州省冊亨縣人民醫院婦產科，貴州冊亨 552200

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnanc，ICP）是妊娠期中晚期特有的一種并發癥，對產婦大多數預后良好，但對圍生兒結局會造成嚴重的不良影響，主要危害為胎兒生長受限、胎兒窘迫、羊水污染、早產、新生兒窒息等[1-2]，最大的危害是孕期發生不可預測的突發死胎，發生風險與病情嚴重程度相關。ICP病因目前尚未完全明確，研究顯示，其發病與遺傳、雌孕激素和免疫有關外，還與地理環境和種族等因素相關[3]。故本研究選取貴州省黔西南州冊亨縣布依族98例患ICP的孕產婦作為研究對象，分析其皮膚瘙癢、肝功能變化和不良妊娠結局，探討布依族ICP患者的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月至2022年1月在冊亨縣人民醫院婦產科就診并住院分娩的98例ICP布依族孕產婦患者作為病例組，根據其血清總膽汁酸（total bile acid，TBA）水平、瘙癢程度及合并其他異常情況將病例組分為ICP輕度組（67例）和ICP重度組（31例），根據有無皮膚瘙癢將病例組分為瘙癢組（50例）與無瘙癢組（48例）；另回顧性選取同期110名住院分娩的健康布依族孕產婦作為對照組。病例組年齡18～45歲，平均（27.52±5.14）歲；孕齡32.6～39.3周，平均（36.23±2.63）周；初產婦50例，經產婦48例；有乙肝病毒攜帶史15例，無乙肝病毒攜帶史83例。對照組年齡18～44歲，平均（28.23±5.52）歲；孕齡35.6～40.2周，平均（37.22±2.79）周；初產婦56例，經產婦54例；有乙肝病毒攜帶史19例，無乙肝病毒攜帶史91例。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

ICP診斷標準采用根據中華醫學會婦產科學分會制定的妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015）[4]。ICP分度，輕度：①血清TBA≥10 μmol/L；②臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，其他癥狀不明顯；ICP重度：①血清TBA≥40 μmol/L；②瘙癢嚴重。納入標準：①自然受孕，單胎；②出現無法解釋的皮膚瘙癢；③空腹血清TBA≥10 μmol/L；④產后皮膚瘙癢癥狀迅速消退，大多數ICP患者的谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）輕至中度升高，分娩后多在4～6周恢復正常。排除標準：①合并病毒性肝炎、肝膽疾病及其他皮膚疾病；②合并妊娠期糖尿病或免疫系統疾病；③合并心、肝、腎等重要器官功能不全者；④雙胎、輔助生殖受孕，合并子癇前期重度、中央性前置胎盤、胎盤植入者。本研究經冊享縣人民醫院倫理學委員會批準（醫學倫理審批號：冊亨人醫倫【2022】1號）。

1.2 方法

1.2.1 標本收集采集所有研究孕婦的空腹外周靜脈血3 ml，置于含抗凝劑的采血管內，立即送入檢驗科，以4000 r/min離心10 min，分離取血清檢測，使用BS-2000全自動生化分析儀及配套試劑（購于深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，生化分析儀編號JYK-YQ-PX-12）檢測所有研究對象血清中的TBA、ALT和AST水平并記錄。

1.2.2 治療針對未達到終止妊娠時機及胎心正常的ICP患者，予以熊去氧膽酸（購于德國Losanpharm，生產批號：L21162A）藥物保守治療；目標：緩解孕婦的皮膚瘙癢癥狀，降低血清TBA水平，改善肝功能，對胎兒進行嚴密監護，延長孕齡，改善妊娠結局[5-6]；未滿34周重度ICP患者予以地塞米松注射液（貴州天地藥業有限公司，生產批號：21111204A）促胎肺成熟。終止妊娠時機及方式：需要結合ICP病情程度及治療效果綜合判斷，遵循個體化評估原則選擇最佳的分娩方式和時機是對ICP患者孕期管理的最終目的，一般輕度ICP在孕38～39周終止妊娠，重度ICP在孕34～37周，但需要結合臨床治療效果、胎兒宮內情況以及是否有其他合并癥綜合評估；終止方式，①陰道分娩：輕度ICP、無產科和其他剖宮產指征、孕齡<40周，可考慮陰道分娩，產程中密切觀察宮縮及胎心情況，做好新生兒復蘇準備，若可疑胎兒窘迫應適當放寬剖宮產指征；②剖宮產：重度ICP、既往有ICP史并存在與之相關的死胎死產及新生兒窒息及死亡史，高度懷疑胎兒窘迫或存在其他陰道分娩禁忌者，應行剖宮產結束妊娠[7]。

1.3 觀察指標

記錄所有研究孕婦就診時的瘙癢癥狀、TBA、ALT和AST水平，同時記錄病例組分娩孕周、產后出血量、胎兒窘迫、羊水污染、胎兒生長受限、早產、新生兒窒息、圍生兒死亡等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，多組間比較據用單因素方差分析F檢驗，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數資料采用率（%）表示，多組率的整體比較采用χ2檢驗，若期望值（t）<5時行Fisher精確檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。多組率的兩兩比較采用Bonferroni方法校正，檢驗水準α=0.017。

2 結果

2.1 各組孕婦皮膚瘙癢發生率、ALT和AST水平比較

對照組、ICP輕度組和ICP重度組皮膚瘙癢發生率、ALT和AST水平比較，各組間差異有統計學意義（P＜0.05）。ICP重度組的皮膚瘙癢發生率、ALT、AST水平高于ICP輕度組與對照組，ICP輕度組高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 各組孕婦皮膚瘙癢發生率、ALT和AST水平比較（±s）

表1 各組孕婦皮膚瘙癢發生率、ALT和AST水平比較（±s）

注與對照組比較，aP<0.017；與ICP輕度組比較，bP<0.017；與對照組比較，cP<0.05；與ICP輕度組比較，dP<0.05；ICP：妊娠期肝內膽汁淤積癥；ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶

組別例數皮膚瘙癢[n（%）]ALT（U/L）AST（U/L）ICP輕度組ICP重度組對照組χ2/F值P值67 31 110 24（35.82）a 18（58.06）ab 2（1.82）58.620＜0.001 75.24±5.12a 168.65±11.43ab 22.34±2.46 8727.98＜0.001 74.23±4.61c 155.21±10.51cd 19.04±2.13 9390.39＜0.001

2.2 各組孕婦妊娠結局的比較

ICP輕度組和ICP重度組孕婦胎兒窘迫、羊水污染、早產、胎兒生長受限和新生兒窒息的發生率均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；ICP重度組胎兒窘迫、羊水污染、早產、胎兒生長受限和新生兒窒息的發生率均高于ICP輕度組，差異有統計學意義（P<0.05）；圍生兒死亡率方面，ICP輕度組與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05），但ICP重度組高于ICP輕度組和對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；而在產后出血發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）（表2）。

表2 各組孕婦妊娠結局的比較[n（%）]

2.3 ICP患者中皮膚瘙癢組和無瘙癢組在肝功能的比較

根據是否合并皮膚瘙癢癥狀將98例ICP患者分為瘙癢組和無瘙癢組，比較兩組的TBA、ALT和AST變化水平。結果顯示，瘙癢組的TBA、ALT和AST的水平明顯高于無瘙癢組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 ICP患者瘙癢組和無瘙癢組間肝功能的比較（±s）

表3 ICP患者瘙癢組和無瘙癢組間肝功能的比較（±s）

注TBA：總膽汁酸；ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶

組別例數TBA（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）瘙癢組無瘙癢組t值P值50 48 40.35±5.69 33.62±3.31 7.35＜0.001 160.74±16.43 70.24±11.57 31.99＜0.001 155.62±14.91 55.37±10.64 38.85＜0.001

3 討論

在妊娠期間，女性的身體無論在生理方面，還是解剖結構方面都會發生許多變化，為確保胎兒最佳的生長條件，所有的系統和器官都會做出功能性調整，以便支持健康的妊娠過程[7]，其中肝臟是適應胎兒不斷增長的新陳代謝需求的重要器官，在大多數女性妊娠過程中，其體內血清TBA適當增加，并且保持在正常參考范圍內。ICP常表現為不同程度的皮膚瘙癢、肝功能異常以及脂肪瀉，通常在產后48 h內表現很快恢復，產后病情惡化罕見，在某些病例中，異常肝功能緩慢恢復需要4～6周才能達到正常值，它對母兒均有一定的影響。

ICP是孕婦孕中晚期出現以不明原因的皮膚瘙癢和血清TBA升高為主要臨床特點，其中無皮膚損傷的瘙癢是ICP典型的癥狀，常表現為嚴重瘙癢，波及四肢和軀干，特別是手掌和腳底，晝輕夜重，常導致孕婦不適感，嚴重者影響孕婦睡眠質量。本研究發現，ICP患者多數主要是以皮膚瘙癢為就診原因，隨著ICP病情逐漸加重，其皮膚瘙癢發生率、ALT及AST水平也在逐漸升高；且有瘙癢癥狀ICP患者體內的血清TBA、ALT和AST水平高于無瘙癢癥狀者，差異有統計學意義（P＜0.05），由此可見，ICP患者瘙癢發生率不僅與血清ALT及AST水平升高有關，還與TBA水平升高有相關性。有研究顯示，ICP患者血清中TBA升高不是皮膚瘙癢的主要促分泌素，而是由于患者血清中逐漸升高的TBA損傷了肝細胞和肝內膽管細胞，導致了體內肝細胞壞死和凋亡，促使肝細胞內轉氨酶溢出，使血液內轉氨酶升高后刺激皮膚出現的皮膚瘙癢[8]。而另有研究報道，孕婦血清膽汁酸水平升高會刺激皮膚瘙癢[9]。因此，臨床工作中應重視孕婦孕期皮膚瘙癢癥狀的發生，針對瘙癢癥狀進行血清生化等相關檢查，明確病因，并積極予以治療，減輕對患者的不良刺激，同時改善其睡眠質量。

目前國內外專家一致認為，ICP對母體的風險主要是產后出血，其原因ICP孕婦伴發明顯的脂肪瀉時，影響了脂溶性維生素K的吸收量，使機體凝血功能出現異常，導致產后出血的發生。本研究結果顯示，98例ICP患者中有11例發生了產后出血，均為順產后宮縮乏力導致，且產前均未伴發脂肪瀉或凝血功能異常，病例組產后出血發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05），分析原因與所研究的病例中產前未出現脂肪瀉、凝血機制異常導致的產后出血有關，或與研究樣本數量有限有關。故需要在今后研究中增加研究樣本數量及多樣性去進一步證實。早產是ICP孕婦常見的并發癥，早產則會使新生兒患病率及死亡率增加。本研究結果顯示，ICP組早產的發生率高于對照組，且隨著ICP嚴重程度加重，早產發生率也逐漸升高，差異有統計學意義（P<0.05）。針對ICP導致早產原因中，有文獻報道，孕婦血清中高水平的膽汁酸會刺激子宮平滑肌的收縮，從而導致早產發生，具體機制可能是有以下幾種原因：①與孕婦體內高水平的膽汁酸與催產素、前列腺素等相互作用使子宮平滑肌纖維對催產素敏感性增加有關[10]；②母體血清膽汁酸水平升高可導致胎兒膽固醇代謝紊亂，通過降低胎兒體內16α-羥化酶活性，使脫氫表雄酮大量積累，后者可通過胎盤轉化成雌二醇，進而誘導早產發生[11-12]；③因胎兒窘迫需要緊急剖宮產也是導致醫源性早產的常見原因之一。故本研究結果進一步證實了ICP與早產關系密切。

本研究結果顯示，ICP組中胎兒生長受限、胎兒窘迫、羊水污染、新生兒窒息發生率高于對照組，且病例組中隨著病情加重，圍生兒面臨的上述風險也在逐漸增加，各組間差異有統計學意義（P<0.05）。有研究發現，孕婦血清中增高的膽汁酸可以通過細胞毒性作用破壞母體胎盤結構，使胎盤內血管發生收縮，增大胎盤血供的阻力，當胎盤絨毛間隙內血流量減少50%以上時，會降低胎盤供血供氧的儲備功能，同時高水平的膽汁酸能使胎盤絨毛間物質轉換功能下降，最終使母體通過胎盤供給胎兒的血供氧供減少，導致胎兒生長受限和胎兒宮內窘迫的發生；另外，高水平的膽汁酸能刺激胎兒胃腸道蠕動增加，進而促使胎兒糞便排出增多，加重羊水污染，故孕婦血清膽汁酸水平升高與羊水污染呈正相關[13]。本研究結果顯示，98例病例組中發生2例死胎，均為未足月ICP重度，母親血清TBA>80 μmol/L，均為經產婦，且孕期只產檢2次，就診時自訴有皮膚瘙癢，經檢查確診死胎。有研究報道，ICP導致死胎原因為：①孕婦體內膽汁酸水平升高一方面通過細胞毒性作用使胎盤灌注功能下降，胎盤內物質交換功能下降，使胎兒供血供氧下降，進而導致胎兒慢性缺氧；②母體內升高的膽汁酸通過胎盤進入胎兒體內后，通過發揮細胞毒性作用使胎兒的細胞內線粒體產生大量的氧自由基，進而損害胎兒器官功能[14-15]。研究表明，胎兒心肌細胞帶有膽汁酸受體，稱為體Farnesoid-X受體，該受體被發現與心臟損傷和心肌細胞凋亡有關[16]。輕度ICP對胎兒左右心室整體收縮和舒張功能無明確影響，但重度ICP可以同時損害胎兒左右室整體收縮和舒張功能[17]。因此，母體膽汁酸水平升高可能對胎兒心臟有潛在的毒性作用，可以導致胎兒心律不齊、心臟功能障礙，甚至使胎兒宮內死亡[18]。對于圍生兒死亡率與ICP關系，本研究結果顯示，ICP輕度組與ICP重度組比較，差異有統計學意義（P<0.05），提示圍生兒死亡與ICP病情嚴重程度有關。在臨床中應重視孕期ICP的篩查及管理，及時發現病情加重或胎兒窘迫征象，積極治療或及時終止妊娠，以降低圍生兒死亡的風險。

ICP發病有明顯的地域性及種族差異，我國長江流域發病率較高。研究發現[19]，孕婦的年齡、孕周、受教育年限、多胎妊娠、自身免疫疾病及ICP家族史均為ICP發病的獨立危險因素，其中高齡、農村人口、受教育程度越低，ICP發病率越高。此外，有研究發現，長期高脂飲食可使人體腸道黏膜的屏障功能受損[20-21]，腸道黏膜損傷后使血清總膽汁酸和脫氧膽汁酸含量增加[22]。故地理環境和飲食習慣也有可能在ICP發生中發揮重要作用。貴州西南部冊亨縣是布依族聚集地，也被公認為是布依族的主要發源地，全縣約76%的人口為布依族群眾。布依族群眾中農村人口較多，整體文化及受教育水平普遍較低，且大部分群眾分散居住，居住環境高山環繞，交通相對不便，耕地較少，生活水平相對較低，飲食習慣以高油脂和辛辣為主，飲食結構欠合理，故該地區ICP、貧血、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等妊娠合并癥和并發癥較為常見；且當地布依族女性生育率較高，高齡孕產婦較多，但總體人群到醫院進行規范的孕前、孕期及產后保健意識不強，對各種疾病的相關知識缺乏基本的認識，導致孕產婦從妊娠至分娩始終處于風險相對較高的狀態，從而使母兒并發癥及死亡風險明顯增加。迄今為止，未見國內外關于貴州布依族孕婦患ICP的病因和臨床特征的相關報道。本研究首次對貴州布依族患ICP孕產婦的臨床特征進行了相關分析，其結果與國內外研究其他人群結果基本一致。但因該地區該民族ICP患病率較高，孕產婦面臨的妊娠不良結局風險也較大，因此，建議針對不同地區和不同人群患病情況，應提高各地區基層醫務保健人員自身能力，加強基層婦幼保健宣傳及管理工作，增強當地育齡期女性對妊娠前后相關知識的了解及保健意識；同時要積極加大當地群眾的文化教育力度，提高當地群眾整體文化水平。隨著當地整體人群受教育水平逐漸提高，其生活習慣和飲食結構逐漸科學合理，對生殖健康知識及保健知識也逐漸有較多的認識，有利于降低當地布依族育齡期女性ICP等妊娠合并癥及并發癥的發生，從而降低母嬰不良結局的發生。