十二指腸與空回腸間質瘤臨床病理特征比較及預后影響因素

單治理

蘇州市獨墅湖醫院（蘇州大學附屬獨墅湖醫院）普外科，江蘇蘇州 215000

胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤，大多具有CKIT或血小板源性生長因子受體的基因活化突變[1]。GIST可發生在胃腸道任何部位，小腸是其發生的第二大部位[2]。小腸GIST因臨床癥狀隱匿，且診斷主要依賴于影像學檢查，多數患者確診時已處于中高危險度。因此小腸GIST更具侵襲性，預后更差[3]。在小腸GIST中，十二指腸GIST（duodenal stromal tumor，D-GIST）因其解剖部位、臨床表現、診斷方法以及手術方式同空回腸GIST（jejunoileal stromal tumor，JI-GIST）都有一定差異，所以兩者的臨床病理特征和預后可能不同[4-5]，本研究旨在通過回顧性分析92例小腸GIST患者的臨床資料，探討D-GIST和JI-GIST的臨床病理特征及預后的差異，以提高小腸GIST的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月至2017年8月蘇州市獨墅湖醫院收治的92例小腸間質瘤患者資料。納入標準：①病理診斷為原發小腸GIST；②經手術治療；③臨床、病理及隨訪資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②不可手術、初始轉移無法切除、復發轉移再次手術；③因手術并發癥死亡；④臨床、病理及隨訪資料不完整。92例小腸GIST患者中，男51例（55.4%），女41例（44.6%）；年齡27～84歲，平均（57.8±1.2）歲；D-GIST 23例，JI-GIST 69例；術后危險度分級參照美國國立衛生研究院（National Insti tutes of Health，NIH）改良版[6]，極低危5例（5.4%），低危21例（22.8%），中危2例（2.1%），高危64例（69.6%）。本研究經蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會審查通過（倫理號：2020205）。

1.2 觀察指標及隨訪

統計患者年齡、性別、腫瘤部位、首發癥狀、手術方式、腫瘤大小、核分裂象、免疫組化、基因檢測、伊馬替尼治療與否等資料。采用門診、網絡、電話等方式隨訪，末次隨訪時間為2020年8月1日，中位隨訪時間56.2個月。

1.3 統計學方法

采用SPSS 24和Graphpad 5進行統計學分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計算生存率，采用log-rank檢驗進行單因素分析，當單因素分析P＜0.05，則納入Cox比例風險模型，采用逐步回歸方法進行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床病理特征的比較

兩組患者的年齡、性別、核分裂象、免疫組化陽性率、CKIT基因突變情況以及伊馬替尼治療年限時間等，差異無統計學意義（P＞0.05）。D-GIST最常見的首發癥狀為消化道出血（52.2%），其次是腹痛（26.1%），而JI-GIST最常見的首發癥狀為腹痛（39.1%）及腹部腫物（15.9%）。JI-GIST組中，腫瘤直徑＞5cm患者比例高于D-GIST組（P＜0.001）。JI-GIST組高危患者比例高于D-GIST組（P＜0.001）。

表1 兩組患者臨床病理特征的比較[n（%）]

2.2 兩組患者復發及生存情況分析

92例患者中位隨訪時間為56.2個月（5.7～128.4個月）。術后總復發率39.1%（36/92），其中JI-GIST術后復發率為47.8%（33/69），D-GIST術后復發率為13.0（3/23）；JI-GIST中位無復發生存時間（relapse free survival，RFS）為80.6月，D-GIST中位RFS未達到；JI-GIST與D-GIST的3年無復發生存率為72.0%、95.7%（HR：2.506，95%CI：1.183～5.305，P=0.016）。JIGIST與D-GIST的3年總體生存率為89.9%、100%（HR：2.666，95%CI：0.874～8.131，P=0.085）（圖1）。

圖1 D-GIST和JI-GIST患者的復發及生存曲線

2.3 影響小腸GIST預后的單因素分析

單因素分析結果顯示：性別、腫瘤部位、腫瘤大小、核分裂象和危險度分級與3年無復發生存率有關（P＜0.05）；年齡、性別、腫瘤大小、核分裂象和危險度分級與3年總體生存率有關（P＜0.05）（表2）。

表2 92例小腸GIST復發和生存預后的單因素分析

2.4 影響小腸GIST預后的多因素Cox分析

對單因素分析中有意義的指標進行賦值（表3），納入多因素Cox分析。結果顯示：腫瘤直徑＞5 cm、核分裂象＞5/50 HPF是影響患者復發的獨立危險因素（表4）；年齡＞60歲、腫瘤直徑＞5 cm、核分裂象＞5/50 HPF是影響患者生存預后的獨立危險因素（表5）。

表3 各變量賦值情況

表4 影響小腸GIST復發的多因素分析

表5 影響小腸GIST生存預后的多因素分析

3 討論

胃腸道間質瘤可發生于全消化道任何部位，胃部發生率最高，小腸次之。對于食管、胃以及結直腸GIST，可通過內鏡檢查及活檢以明確診斷[7]。而對于小腸GIST，普通消化內鏡檢查難以實現，診斷主要依賴于影像學檢查[8]。且小腸GIST臨床癥狀隱匿、無特異性，當出現腹痛、消化道出血、腹部包塊、腹脹等臨床癥狀就診時，多數患者已處于中高危險度[9]。消化道出血癥狀更易引起患者重視[10]，且D-GIST可通過胃鏡檢查明確，本研究中23例D-GIST患者中有14例通過內鏡檢查明確。而JI-GIST患者最常見的輕度腹部隱痛不適癥狀往往不夠引起重視。此外，因腹腔空間大，JI-GIST出現臨床癥狀也往往比D-GIST晚，就診時腫瘤體積已比較大。這些綜合因素使得JI-GIST較D-GIST更難以發現，且JI-GIST患者就診時腫瘤分期也較D-GIST晚。小腸GIST誤診率為39.3%，當患者出現腹痛、消化道出血、腹脹癥狀，內鏡檢查無陽性發現時，應根據臨床癥狀和體格檢查并結合腹部超聲、消化道造影、CT或者MRI等檢查綜合判斷，以防漏診、誤診[11]。

胃腸道出血是否意味著胃腸間質瘤破裂以及對腫瘤預后的影響存在爭議。陶凱雄[10]通過對800例原發性GIST患者進行回顧性分析后發現，存在消化道出血癥狀的小腸GIST患者的RFS和OS均優于非消化道出血組。但在胃和結直腸GIST中則不存在這種差異。對于難行內鏡檢查的小腸GIST而言，這可能與消化道出血癥狀易引起警覺和重視，從而較早發現病灶有關[12]。對本研究中存在消化道出血癥狀的35例患者進行分析可知，消化道出血對患者預后并無影響。但因本研究樣本量較小，這可能是結果同前述研究結果不同的主要原因。

本研究發現JI-GIST的復發率高于D-GIST，這和JI-GIST確診時腫瘤直徑較大、危險度分級為高危比例更高有關。在69例JI-GIST中，有5例發生腫瘤破裂，D-GIST無腫瘤破裂。對于GIST而言，手術應完整切除腫瘤，避免腫瘤破裂，較多研究都表明腫瘤破裂是GIST復發的危險因素[13]。兩組患者總生存率雖無統計學差異，但從生存曲線來看，隨著隨訪時間延長，JI-GIST的預后較D-GIST差。危險因素分析顯示，影響復發和預后的獨立危險因素主要為腫瘤大小和核分裂象大小，這和以往諸多研究結果一致[14-15]。國內一項研究也得出相似結論：腫瘤最大徑≥5.3 cm和核分裂象>5/50 HPF可作為預測GIST術后不良結局的獨立危險因素[16]。Cox多因素分析發現年齡也是影響預后的獨立危險因素，一項針對40例GIST研究顯示，60歲以上的患者的死亡率風險是≤60歲患者的4.5倍[17]。

以往研究已經證實術后伊馬替尼輔助治療可降低復發率，延長生存時間[18]。本研究中部分患者早期因經濟原因，沒有術后服用伊馬替尼輔助治療，而是在腫瘤復發后再次服藥，因此本研究未將伊馬替尼治療納入因素分析。

綜上所述，D-GIST比JI-GIST更易早期確診，因此術后復發風險較JI-GIST低。腫瘤直徑＞5cm和核分裂象＞5/50HPF是影響小腸GIST復發和預后的獨立危險因素。