魏巍，張皓，張旭，李婉嬌，宋禹青，羅莎

1 黑龍江省紅十字（森工總）醫院內分泌代謝科，哈爾濱 150040；2 黑龍江省紅十字（森工總）醫院普外科

心血管疾病是2 型糖尿病（T2DM）患者致殘和致死的主要病因。冠心病（CHD）是冠狀動脈（冠脈）病變導致心肌缺血缺氧，是T2DM 患者最常見的心血管疾病。CHD 包括心絞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭和猝死［1-2］。糖脂代謝紊亂、炎癥、血管內皮細胞（VEC）功能障礙等導致的動脈粥樣硬化（AS）是CHD發生發展重要的病理生理機制［3］。流星蛋白樣膠質細胞分化調節劑（Metrnl）是一種新型脂肪因子，在脂代謝、胰島素抵抗和炎癥反應中發揮重要調控作用［4］。受激活調節正常T 細胞表達和分泌因子（RANTES）是一種C-C趨化因子，參與炎癥和免疫調節［5］。目前，血清Metrnl、RANTES 水平與T2DM 患者并發CHD 的關系尚不清楚。本研究對此進行了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年12月本院收治的240例T2DM患者為T2DM組，均行冠脈造影檢查。其中男139例，女101例；年齡35～80（62.76 ±5.36）歲。納入標準：①T2DM 符合《中國2型糖尿病防治指南》［6］診斷標準；②年齡18～80 歲；③患者及家屬知情并簽署同意書。排除標準：①既往CHD 病史；②合并高血壓；③合并急慢性感染；④合并神經、造血、免疫系統損害；⑤合并肝腎功能不全；⑥臨床資料不全；⑦近3個月內使用糖皮質激素、免疫抑制劑；⑧惡性腫瘤；⑨合并腦卒中；⑩對造影劑過敏。另選取同期64例體檢健康志愿者為對照組，其中男34 例，女30 例；年齡27～78（61.25 ± 6.11）歲。兩組性別、年齡比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 臨床資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、BMI、T2DM 病程、吸煙、血壓等、血脂［總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）］、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血肌酐、血尿酸、血尿素氮。

1.3 血清Metrnl、RANTES檢測 收集入院次日晨起和對照組體檢時空腹靜脈血5 mL，3 500 r/min 離心15 min（離心半徑10 cm）分離血清，采用酶聯免疫吸附法（武漢益普生物科技有限公司）檢測血清Metrnl、RANTES。

1.4 冠脈造影檢查 T2DM 患者入院后采用飛利浦Brilliance 64 排CT 參考《心臟冠狀動脈CT 血管成像技術規范化應用中國指南》［7］行冠脈造影檢查，并參考《臨床冠心病診斷與治療指南》［8］將冠脈造影檢查顯示冠脈主干或主要分支管腔狹窄≥50%定義為CHD。根據是否合并CHD 將T2DM 患者分為CHD組129例、無CHD組111例。

1.5 冠脈病變程度評價 冠脈造影檢查后采用Gensini 評分評估T2DM 患者冠脈病變程度，分為狹窄程度（分值1～32 分）和病變部位系數（5.0～0.5）兩部分，總分值為所有病變部位的部位系數×狹窄程度得分之和。分值越高，冠脈病變越嚴重［9］。

1.6 統計學方法 采用SPSS28.0 統計軟件。正態分布的計量資料用表示，比較采用t檢驗；偏態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，比較采用U檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。Spearman相關分析T2DM患者血清Metrnl、RANTES水平與Gensini評分的相關性；多因素Logistic 回歸分析T2DM 患者并發CHD 的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清Metrnl、RANTES 水平對T2DM 患者并發CHD的預測價值，曲線下面積比較采用Hanley&McNeil檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 T2DM 組與對照組血清Metrnl、RANTES 水平比較 T2DM 組血清Metrnl、RANTES 水平分別為（131.43 ± 10.53）、（2 571.74 ± 640.31）pg/mL，對照組血清Metrnl、RANTES 水平分別為（173.79 ±10.37）、（335.77 ± 23.08）pg/mL。T2DM 組血清Metrnl 水平低于對照組，血清RANTES 水平高于對照組（P均＜0.05）。

2.2 T2DM患者血清Metrnl、RANTES水平與Gensini評分的相關性 T2DM 患者血清Metrnl 水平與Gensini 評分呈負相關，RANTES 水平與Gensini 評分呈正相關（rs分別為-0.657、0.683，P均＜0.05）。

2.3 血清Metrnl、RANTES 水平對T2DM 患者并發CHD 的影響單因素分析顯示，CHD 組BMI、吸煙比例、LDL-C、FBG、HbA1c、RANTES 水平和Gensini評分高于無CHD 組，T2DM 病程長于無CHD 組，HDL-C、Metrnl 水平低于無CHD 組（P均＜0.05），兩組其他資料比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 T2DM患者并發CHD影響因素的單因素分析

以BMI、T2DM 病程、吸煙（賦值：有為“1”，無為“0”）、HDL-C、LDL-C、FBG、HbA1c、Metrnl、RANTES為自變量，是否并發CHD（賦值：是為“1”，否為“0”）為因變量，建立多因素Logistic 回歸模型。結果顯示，BMI增加、T2DM 病程長及LDL-C升高、HbA1c升高、RANTES 水平升高是T2DM 患者并發CHD 的獨立危險因素，Metrnl 水平升高為獨立保護因素（P均＜0.05）。見表2。

表2 T2DM患者并發CHD影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.5 血清Metrnl、RANTES 水平對T2DM 患者并發CHD的預測價值 ROC曲線分析顯示，血清Metrnl、

3 討論

糖尿病是全球公共衛生問題，近年來我國糖尿病患病率呈持續上升趨勢，目前我國糖尿病總體患病率高達11.9%，患病人數約1.164 億，社會負擔嚴RANTES 水平聯合預測T2DM 患者并發CHD 的曲線下面積大于二者單獨預測（Z分別為4.949、5.742，P均＜0.05）。見表3。重［10］。T2DM 是CHD 的等危癥，相比非T2DM 患者，T2DM 患者罹患CHD 風險增加2～4 倍，是導致T2DM 患者殘疾和死亡的主要原因［7］。早期評估冠脈病變程度和預測CHD發生對改善T2DM患者預后意義重大。AS是T2DM 患者并發CHD 的根本原因，是多種因素共同作用的結果，不僅與T2DM 患者血糖水平、病程有關，還與其他因素有密切關系。本研究結果也顯示，除HbA1c、T2DM 病程能獨立影響CHD 發生外，BMI、LDL-C 也與CHD 發生關系密切，考慮與BMI 增加、LDL-C 升高反映肥胖和脂代謝紊亂有關。臨床研究也顯示，單獨針對T2DM 患者血糖水平進行干預并不能顯著降低其CHD 風險，而針對多種因素的干預能顯著降低CHD風險［11-12］。

表3 血清Metrnl、RANTES對T2DM患者并發CHD的預測價值

胰島素抵抗（IR）或分泌不足不僅是T2DM 發生的重要原因，同時也是一種慢性非特異性炎癥反應。炎癥反應能通過介導細胞內炎癥信號傳導機制抑制胰島素信號傳導，導致IR［13］。IR 過程中的炎癥不僅直接參與VEC 損傷，同時T2DM 高血糖狀態下晚期糖基化終末產物形成也能刺激VEC 釋放促炎細胞因子，促進AS 發生發展［14］。Metrnl 主要在皮下白色脂肪組織、人體屏障組織、骨骼肌等表達的一種脂肪因子，在白色脂肪褐變、神經發育、胰島素敏感性和炎癥中發揮重要作用［4］。動物實驗結果顯示，高脂飲食誘導的小鼠模型中，敲除Metrnl 基因能加速IR，而Metrnl 過表達能通過調節胰島淋巴細胞浸潤和免疫細胞反應改善胰島細胞功能，提示Metrnl與IR密切相關［15］。Metrnl高表達能通過過氧化物酶體增殖物激活受體δ（PPARδ）、AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）介導的核因子-κB 等信號通路，抑制促炎因子表達，保護VEC功能，說明Metrnl還是一種有效的抗炎細胞因子［16］。臨床研究也發現，T2DM 患者和CHD 患者血清Metrnl 水平明顯降低，并與糖脂代謝紊亂和炎癥因子升高有關［17］。本研究結果顯示，T2DM組血清Metrnl水平明顯降低，這與既往研究［17］一致。結果還顯示，T2DM 患者血清Metrnl 水平與Gensini 評分呈負相關，是T2DM 合并CHD 的獨立保護因素，說明血清Metrnl 水平降低與T2DM 患者冠脈病變、CHD 發生密切相關。分析與Metrnl 能通過激活PPARδ、AMPK 信號通路，改善葡萄糖代謝和抑制炎癥反應，進而抑制AS進展有關［18］。

趨化因子是一類具有誘導附近反應細胞定向趨化能力的小細胞因子，RANTES 是炎癥過程中血小板、成纖維細胞、上皮細胞、T細胞等分泌的一種C-C亞族趨化因子，也被稱為C-C 基序趨化因子配體5，能通過調節T 細胞表達和分泌的細胞因子，參與細胞免疫和炎癥［5］。實驗發現，敲除小鼠RANTES 及其受體能促進能量消耗，改善高脂飲食誘導的IR，提示RANTES 及其受體信號能抑制能量消耗，加速肥胖發展和IR［19］。另有研究顯示，脂多糖誘導的急性肺損傷中，RANTES 能通過c-Jun 氨基末端激酶、核因子-κB 通路參與細胞炎癥損傷，抑制RANTES表達能抑制促炎細胞因子表達，說明RANTES 還是一種炎癥源性趨化因子［20］。本研究結果顯示，T2DM 組血清RANTES 水平明顯升高，考慮與T2DM患者IR 是一種慢性炎癥反應，能誘導多種細胞分泌RANTES 有關。結果還顯示，T2DM 患者血清RANTES 水平Gensini 評分呈正相關，是T2DM 合并CHD的獨立危險因素。說明血清RANTES 水平升高與T2DM 患者冠脈病變和CHD 發生密切相關。分析與RANTES 作為一種炎癥源性趨化因子，能誘導炎癥損傷VEC 有關。白細胞從血管內遷移至炎癥損傷部位是VEC 功能障礙和AS 的重要原因［21］。研究表明，VEC 能通過網格蛋白和動力蛋白依賴性內吞作用迅速內化RANTES，誘導白細胞至炎癥部位［22］。同時單核細胞在炎癥信號引導下進入內膜轉化為巨噬細胞，吞噬膽固醇轉化為泡沫細胞也是AS發生的一個重要機制，RANTES 作為一種趨化因子，能募集大量單核細胞從受損內皮進入內膜轉化為巨噬細胞，促進AS發生［23］。

本研究ROC 曲線分析顯示，血清Metrnl、RANTES 水平聯合預測T2DM 患者并發CHD 的曲線下面積大于二者單獨預測，說明血清Metrnl、RANTES 水平聯合檢測對T2DM 患者并發CHD 有一定預測價值。

綜上所述，T2DM 患者血清Metrnl、RANTES 水平變化與冠脈病變程度和并發CHD 密切相關，可作為T2DM患者并發CHD的預測指標。但本研究為單中心研究，還需多中心研究驗證，并進一步分析Metrnl、RANTES參與CHD的機制。