妊娠期高血壓疾病患者孕晚期血清PLGF、VEGF水平與胎兒生長受限的關(guān)系

朱念念，趙敏，夏閃

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬滁州醫(yī)院（滁州市第一人民醫(yī)院）婦產(chǎn)科，安徽滁州239000

妊娠期高血壓疾病（HDP）是指妊娠與高血壓并存的一組疾病。近年來隨著“全面兩孩”和“三孩生育”政策的實施，我國孕產(chǎn)婦初育年齡和分娩年齡逐年上升，HDP 患病率增加［1］。HDP 為多因素導(dǎo)致的疾病，其病理生理機制尚未完全明確，目前認(rèn)為與遺傳、血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、螺旋動脈重塑不足、免疫學(xué)、滋養(yǎng)細胞凋亡、胎盤缺血等因素有關(guān)，這些因素可引起血壓升高和相關(guān)靶器官損害，增加胎盤早剝、胎兒生長受限（FGR）、死產(chǎn)等風(fēng)險［2-3］。胎盤滋養(yǎng)細胞能通過分泌胎盤生長因子（PLGF）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）促進胎盤血管生成、螺旋動脈重塑［4］。研究表明，血清PLGF、VEGF 水平降低與HDP 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［5-6］。但關(guān)于孕晚期HDP 患者血清PLGF、VEGF 水平與FGR 的關(guān)系研究較少。基于此，本研究通過檢測孕晚期HDP 患者血清PLGF、VEGF，探討二者對FGR 的診斷價值，以期為防治FGR提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2021年12月本院收治的孕晚期HDP 患者187 例，年齡24～42（31.38 ± 7.10）歲，孕周28～34（31.10 ± 0.85）周。根據(jù)是否發(fā)生FGR 分為FGR 組52例、非FGR 組135例。均符合《妊娠期高血壓疾病血壓管理專家共識》［7］HDP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《胎兒生長受限專家共識（2019 版）》［8］FGR 診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：自然受孕；單胎妊娠；孕周≥28 周；臨床資料完整；患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并1、2型糖尿病；合并妊娠期糖尿病、甲狀腺疾病、慢性腎病等其他妊娠合并癥；合并心、肝、腎功能損害；合并血液系統(tǒng)疾病；惡性腫瘤；胎兒畸形、產(chǎn)前胎膜破裂、絨毛膜羊膜炎。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 血清PLGF、VEGF 檢測 采集HDP 患者入組時靜脈血，3 000 r/min離心15 min，離心半徑10 cm，取上清液，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清PLGF、VEGF。試劑盒均購自上海瓦蘭生物科技有限公司，酶標(biāo)儀為美國賽默飛Multiskan?FC型酶標(biāo)儀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗。Pearson 相關(guān)分析血清PLGF 與VEGF 水平的相關(guān)性；多因素Logistic 回歸分析孕晚期HDP 患者發(fā)生FGR 的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清PLGF、VEGF 對孕晚期HDP 患者發(fā)生FGR的預(yù)測價值，曲線下面積比較采用Z檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及血清PLGF、VEGF 水平比較 FGR 組收縮壓、舒張壓高于非FGR 組，血清PLGF、VEGF 水平低于非FGR 組（P均＜0.05）；兩組年齡、孕周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料和血清PLGF、VEGF水平比較（）

表1 兩組一般資料和血清PLGF、VEGF水平比較（）

2.2 FGR組血清PLGF與VEGF的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析顯示，F(xiàn)GR 組血清PLGF 水平與VEGF 水平呈正相關(guān)（r=0.691，P＜0.05）。

2.3 孕晚期HDP 患者發(fā)生FGR 的影響因素 以收縮壓、舒張壓、PLGF、VEGF 為自變量，是否發(fā)生FGR（是=1，否=0）為因變量。多因素Logistic 回歸分析顯示，調(diào)整血壓后，血清PLGF、VEGF 水平升高為HDP 患者發(fā)生FGR 的獨立保護因素（P均＜0.05）。見表2。

表2 孕晚期HDP患者發(fā)生FGR影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 血清PLGF、VEGF 對孕晚期HDP 患者發(fā)生FGR 的預(yù)測價值 ROC 曲線分析顯示，血清PLGF水平預(yù)測孕晚期HDP患者發(fā)生FGR 的曲線下面積、最佳截斷值、敏感度、特異度分別為0.762（95%CI：0.695～0.821）、231.40 pg/mL、71.15%、73.33%；血清VEGF 水平預(yù)測孕晚期HDP 患者發(fā)生FGR 的曲線下面積、最佳截斷值、敏感度、特異度分別為0.815（95%CI：0.752～0.868）、423.90 pg/mL、94.23%、57.78%；血清PLGF、VEGF 水平聯(lián)合預(yù)測孕晚期HDP 患者發(fā)生FGR 的曲線下面積、敏感度、特異度分別為0.856（95%CI：0.798～0.903）、92.31%、62.22%。血清PLGF、VEGF 水平聯(lián)合預(yù)測孕晚期HDP 患者發(fā)生FGR 的曲線下面積大于血清PLGF、VEGF水平單獨（P均＜0.05）。

3 討論

HDP 是產(chǎn)科常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的重要原因［9］。FGR是HDP常見的不良妊娠結(jié)局之一，指受胎盤、胎兒、母體等病理因素影響，胎兒生長未達到應(yīng)有的遺傳潛能。FGR 不僅能增加圍產(chǎn)兒患病率和病死率，還可導(dǎo)致兒童期認(rèn)知障礙和成人期中風(fēng)、心血管疾病、2 型糖尿病、肥胖等遠期不良結(jié)局風(fēng)險增加［10-11］。早期篩查、診斷FGR 對適時終止妊娠和改善母嬰結(jié)局具有重要意義。

FGR 多在HDP 后發(fā)生，這提示二者具備共同的病理基礎(chǔ)。研究認(rèn)為，HDP 與FGR 均是由于胎盤功能不全而發(fā)生的疾病，滋養(yǎng)細胞增殖侵襲、螺旋動脈重塑不足導(dǎo)致子宮動脈循環(huán)阻力增加，引起胎盤低灌注和氧化應(yīng)激及母體免疫功能失調(diào)，導(dǎo)致全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能障礙，最終引起HDP和FGR［12］。VEGF 是一種糖蛋白，又稱為血管通透因子，由多種內(nèi)皮細胞合成，能通過結(jié)合血管內(nèi)皮細胞表面特異度受體和血管內(nèi)皮生長因子受體，發(fā)揮誘導(dǎo)血管生成、維持血管壁通透性和完整性、修復(fù)血管內(nèi)皮損傷、抑制細胞凋亡等作用［13］。胎盤血管生成和功能完善在胎兒正常發(fā)育中發(fā)揮無可替代作用，VEGF 作為促進血管生成的強力因子，在整個孕期胎盤中均有表達，能通過自分泌和旁分泌方式促進滋養(yǎng)細胞增殖、浸潤、分化，增加胎盤血管數(shù)量，使胎盤獲得豐富血供，當(dāng)VEGF 表達降低，則會影響滋養(yǎng)細胞的增殖、浸潤、分化能力，使其侵入子宮內(nèi)膜層過淺，引起螺旋動脈重塑障礙和胎盤血供不足，進而促進HDP 發(fā)生［14］。PLGF 也是一種糖蛋白，為VEGF 家族一員，主要由合體滋養(yǎng)細胞合成，是一個對血管生長有旁分泌作用和滋養(yǎng)細胞功能有自分泌作用的蛋白，可通過自分泌和旁分泌方式促進胎盤微血管形成，并能增強VEGF 活性，進一步促進胎盤血管形成［15］。PLGF 表達降低將導(dǎo)致胎盤血管生成減少，血管通透性降低，引起胎盤低灌注，引發(fā)HDP［16］。同時胎盤血供不足會直接影響胎兒血供，引起FGR甚至胎兒窘迫、死亡等嚴(yán)重后果［17］。

本研究結(jié)果顯示，與非FGR 組比較，F(xiàn)GR 組血清PLGF、VEGF 水平降低，提示PLGF、VEGF 可能參與FGR 發(fā)生。ADDIS 等［18］研究報道，補充外源性重組VEGF 能促進懷孕小鼠胎盤發(fā)育和胎兒生長，增加胎兒生存率和體重。李辭妹等［19］研究也報道，外源性添加PLGF 能通過增強滋養(yǎng)細胞侵襲能力，抑制胎兒宮內(nèi)生長受限發(fā)生發(fā)展。本研究進一步分析顯示，血清PLGF、VEGF 水平升高為孕晚期HDP 患者發(fā)生FGR 的獨立保護因素，說明PLGF、VEGF 水平降低與FGR 發(fā)生密切相關(guān)。分析原因為PLGF、VEGF 水平降低導(dǎo)致滋養(yǎng)細胞增殖、分化、侵襲能力降低，血管生成數(shù)量減少，降低胎盤和胎兒血供，導(dǎo)致FGR 發(fā)生。本研究結(jié)果還顯示，F(xiàn)GR 組血清PLGF 與VEGF 水平呈正相關(guān)，說明二者共同參與FGR 發(fā)生，分析與PLGF 能增強VEGF 活性有關(guān)。PLGF 能通過結(jié)合VEGF 受體1 提高VEGF 活性［20］。本研究ROC 曲線分析顯示，當(dāng)血清PLGF、VEGF 水平分別為231.40、423.90 pg/mL 時，預(yù)測孕晚期HDP 患者FGR 發(fā)生的曲線下面積分別為0.762、0.815，特異度分別為71.15%、94.23%，特異度分別為73.33%、57.78%。說明血清PLGF、VEGF 均對孕晚期HDP 患者發(fā)生FGR 具有一定預(yù)測價值。進一步研究發(fā)現(xiàn)，血清PLGF、VEGF 水平聯(lián)合預(yù)測孕晚期HDP 患者FGR 發(fā)生的曲線下面積為0.856，顯著大于血清PLGF、VEGF 水平單獨。說明聯(lián)合檢測血清PLGF、VEGF 有助于提高二者的預(yù)測效能，指導(dǎo)臨床早期預(yù)防。

綜上所述，孕晚期HDP 患者血清PLGF、VEGF水平低，二者可作為孕晚期HDP患者發(fā)生FGR 的預(yù)測指標(biāo)。但本研究為單中心小樣本量研究，還需多中心大樣本研究證實。