血清輔助性T淋巴細胞因子水平變化與COPD患者肺功能的關系

唐平平，洪永青，朱蓉，丁寧

1 徐州醫(yī)科大學淮安臨床學院，江蘇淮安 223001；2 淮安市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科；3 江蘇省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種進行性加重的，不可逆性氣流受限的慢性疾病。吸煙、空氣污染、自主神經(jīng)功能紊亂、氣道的高反應性、冷空氣刺激等都是促進COPD 發(fā)生的危險因素［1］。COPD 發(fā)生機制暫時未能明確，目前認為炎癥反應、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、自身免疫因素、細胞凋亡、氣道內(nèi)菌群紊亂等均可導致COPD 發(fā)生［2］。氣道慢性炎癥是促進COPD 發(fā)生、發(fā)展的關鍵因素，其中嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等均扮演了重要角色；淋巴細胞尤其是T 淋巴細胞對氣道炎癥的發(fā)生至關重要，且對肺功能造成一定影響［3-4］。目前COPD 患者血清輔助性T淋巴細胞1（Th1）/輔助性T 淋巴細胞2（Th2）因子變化及其與肺功能之間的相關性研究結論不一。本研究就此進行探討，旨在為COPD 尋找更客觀的診斷、評估指標。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取淮安市第一人民醫(yī)院2019 年1月—2021 年8 月收治的COPD 急性期（AECOPD）患者52 例為AECOPD 組，男32 例、女20 例，年齡（65.32 ± 10.32）歲，病程（10.21 ± 2.22）年、BMI（23.32±4.27）kg/m2、吸煙指數(shù)（712.44 ± 72.43）年支。COPD 穩(wěn)定期（SCOPD）患者43例為SCOPD 組，男27例、女16例，年齡（63.38±8.92）歲，病程（9.98±2.56）年、BMI（24.98 ± 4.33）kg/m2、吸煙指數(shù)（699.38±69.49）年支。兩組性別、年齡、病程、BMI、吸煙指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。以上兩組納入標準：均符合《慢性阻塞肺疾病診斷指南》標準［5］；年齡40～80 歲；吸煙指數(shù)500～800 年支。排除標準：合并其他肺部疾病的急性加重期患者，包括急性肺炎、支氣管哮喘急性加重期、肺結核活動期、支氣管擴張合并急性感染等；合并肺惡性腫瘤、胸腔積液；合并其他系統(tǒng)重大疾病，包括白血病、自身免疫系統(tǒng)疾病；有嚴重的過敏性疾病，包括蕁麻疹、過敏性鼻炎等；生命體征不平穩(wěn)、認知障礙等配合不良；失訪。同期選擇健康體檢者30例為對照組，男14 例、女16 例，年齡（64.44 ± 7.92）歲、BMI（23.88 ± 4.65）kg/m2、吸煙指數(shù)（695.00±60.32）年支。以上三組性別、年齡、BMI、吸煙指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。納入標準：無與本研究相關的病史；配合檢查；年齡40～78 歲；吸煙指數(shù)500～800 年支。排除標準：有肺部疾病（惡性腫瘤、急性肺炎、支氣管哮喘急性加重期、肺結核活動期、支氣管擴張合并急性感染等）；合并胸腔積液；合并其他系統(tǒng)重大疾病（白血病、自身免疫系統(tǒng)疾病）；有嚴重的過敏性疾病（蕁麻疹、過敏性鼻炎等）；生命體征不平穩(wěn)、認知障礙；失訪。所有對象簽署臨床研究知情同意書，并通過淮安市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核。

1.2 COPD 患者改良英國醫(yī)學研究委員會呼吸困難問卷（mMRC）分級及COPD 評估測試量表（CAT）評分、血氣指標檢測 采用mMRC分級、CAT評分評估COPD 患者病情，記錄結果。采用血氣分析儀測量PaO2、PaCO2。

1.3 血清Th1 細胞因子（IL-2、INF-γ、TNF-α）、Th2細胞因子（IL-4、IL-6、IL-10）檢測 取AECOPD 組患者急性加重次日，SCOPD 組及對照組清晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心15 min（離心半徑12 cm）后取上清，采用ELISA法測定血清中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ。

1.4 肺功能測定 AECOPD 患者急性加重緩解后次日，SCOPD 及對照組以就診時間為準，使用肺功能儀（德國耶格肺功能儀），輸入受檢測者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量，吸入沙丁胺醇200 μg，15 min后按照操作規(guī)范行肺功能檢測，記錄受試者第1 秒用力呼氣容積占預測值百分比（FEV1/pred）及第1 秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組比較采用t檢驗；多組比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗。各細胞因子與肺功能指標的相關性分析采用Pearson 相關法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 AECOPD 組、SCOPD 組mMRC 分 級、CAT 評分、血氣分析指標比較 與SCOPD 組比較，AECOPD 組mMRC 分級、CAT 評分、PaCO2高（P均＜0.05），PaO2低（P＜0.05）。見表1。

表1 AECOPD組、SCOPD組mMRC分級、CAT評分、血氣分析指標比較（）

表1 AECOPD組、SCOPD組mMRC分級、CAT評分、血氣分析指標比較（）

2.2 三組血清Th1/Th2 細胞因子水平比較 與對照組比較，AECOPD 組、SCOPD 組血清IL-2 水平低（P均＜0.05），血清IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α 水平高（P均＜0.05）；與SCOPD 組比較，AECOPD 組血清IL-2 水平低（P均＜0.05），血清IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α水平高（P均＜0.05）。見表2。

表2 三組血清Th1/Th2細胞因子水平比較（pg/mL，）

注：與AECOPD組比較，*P＜0.05；與SCOPD組比較，#P＜0.05。

2.3 三組肺功能指標比較 與對照組比較，AECOPD組、SCOPD組FEV1/FVC、FEV1/Pred低（P均＜0.05）；與SCOPD 組比較，AECOPD 組FEV1/FVC、FEV1/Pred低（P均＜0.05）。見表3。

表3 三組FEV1/FVC、FEV1/Pred比較（%，）

表3 三組FEV1/FVC、FEV1/Pred比較（%，）

注：與AECOPD組比較，*P＜0.05；與SCOPD組比較，#P＜0.05。

2.4 AECOPD 組、SCOPD 組血清Th1、Th2因子與肺功能指標的相關性 AECOPD 組血清IL-2 水平與FEV1/FVC、FEV1/Pred 呈正相關（P均＜0.05），血清IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ 水平與FEV1/FVC、FEV1/Pred 呈負相關（P均＜0.05）；SCOPD 組血清IL-2 水平與FEV1/FVC、FEV1/Pred 呈正相關（P均＜0.05），血清IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α 水平與FEV1/FVC、FEV1/Pred 呈負相關（P均＜0.05），血清IFN-γ水平與FEV1/FVC、FEV1/Pred 無相關性（P均＞0.05）。見表4、5。

表4 AECOPD組血清細胞因子與肺功能指標的相關性

3 討論

目前對于COPD 病情嚴重程度的評估還無統(tǒng)一的標準，2011 年全球COPD 倡議指南推薦了2 種COPD 癥狀評分表，mMRC分級和CAT評分。mMRC分級主要評估的是呼吸困難的嚴重程度；CAT 評分更為全面，具有更強的針對性，能夠反映病情的嚴重程度［6］。COPD 患者由于氣流阻塞可影響血氣分析指標，且血氣分析指標變化與COPD 患者的病情相關。因此本研究選擇比較AECOPD 組、SCOPD 組mMRC 分級、CAT 評分、血氣分析指標，結果顯示與SCOPD 組比較，AECOPD 組mMRC 分級、CAT 評分、PaCO2高，PaO2低，說明AECOPD 患者呼吸困難及病情較SCOPD患者嚴重。

表5 SCOPD組血清細胞因子與肺功能指標的相關性

近年來，研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者的T 淋巴細胞活動異常興奮，表達活躍［7］；Th1/Th2失衡，可引起復雜的炎癥反應，損害機體健康［8］。IL-2、INF-γ、TNF-α由Th1 細胞分泌，主要通過細胞免疫在抗胞內(nèi)病原體感染的過程發(fā)揮作用［9］；IL-4、IL-6、IL-10由Th2細胞分泌，以體液免疫的方式參與變態(tài)反應，促進炎癥反應的發(fā)生。其中IL-6、IL-10 對中性粒細胞有明顯的驅(qū)動作用，通過促使中性粒細胞活化、遷移，從而加速炎性介質(zhì)的釋放，使組織產(chǎn)生炎癥反應［10］；TNF-α協(xié)同其他細胞因子參與維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，同時參與感染、免疫應答反應等過程［11］。研究發(fā)現(xiàn)，IL-2、INF-γ、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α 等炎癥因子在肺部疾病中發(fā)揮了重要的作用，是引起氣道受阻的關鍵因子［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者IL-2 水平較對照組低，IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α 較對照組高，且AECOPD 患者IL-2 水平低于SCOPD 患者，IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α 高于SCOPD 患者。說明COPD 患者存在慢性炎癥與免疫失衡，且隨著病情的加重，炎癥反應與免疫失衡加重。

肺功能指標對評價患者的氣道阻塞程度、呼吸衰竭情況有重要參考價值，是反映COPD 病情嚴重程度的重要指標。FEV1/FVC、FEV1/Pred 是反映肺功能的常用指標。淋巴細胞相關炎癥因子水平高低與肺功能之間存在密切聯(lián)系。如IL-6 可以引起COPD患者小氣道和肺泡組織功能異常，導致肺功能進一步下降［13］；TNF-α增強中性粒細胞細胞外蛋白質(zhì)的分解，導致肺氣腫［14］。因此通過對各炎癥因子的監(jiān)測不僅可以對COPD患者炎癥情況進行客觀評估，還可以對患者病情的嚴重程度及后期的治療起到指導作用［15］。本研究AECOPD 組、SCOPD 組IL-2 與FEV1/FVC、FEV1/Pred 呈正相關；IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α 與FEV1/FVC、FEV1/Pred 呈負相關；AECOPD組的IFN-γ與FEV1/FVC、FEV1/Pred呈負相關。表明外周血T淋巴細胞相關炎癥因子與肺功能損傷有關。有研究指出，COPD 患者的肺功能指標與IFN-γ呈正相關性［16］，該結果與本研究存在差異。分析原因，考慮與入組人群異質(zhì)性有關，也可能提示IFN-γ 在COPD 患者炎癥反應中的變化存在差異，故需針對AECOPD及SCOPD患者的IFN-γ進一步研究。

綜上所述，COPD 患者急性加重期及穩(wěn)定期Th1/Th2細胞因子失衡，Th1/Th2細胞因子與肺功能指標具有相關性，可為疾病的診斷、嚴重程度的評估及預后預測提供指導。