山東省中西醫結合2型糖尿病腎臟病微量白蛋白尿防治實施方案

山東省中西醫結合2型糖尿病腎臟病微量白蛋白尿防治專家組

糖尿病是一種嚴重危害人民群眾健康的疾病，且患病率有逐年增高趨勢。糖尿病高發趨勢以及有效防治手段的欠缺，已使糖尿病及其并發癥的治療成為我國巨大的經濟和社會負擔。調查顯示，我國城市人口81%的糖尿病醫療支出用于并發癥的治療，占總衛生費用的3.95%。糖尿病的大血管并發癥（如心腦血管疾病）和微血管并發癥（如腎功能不全、視網膜病變）以其高致死率和致殘率給患者和社會帶來巨大的痛苦和沉重的負擔。2 型糖尿病確診后，部分患者立即出現微量白蛋白尿，甚至顯性腎臟病（以下簡稱腎病），如無特殊干預，其中20%～40%的患者進展為臨床腎病，2020 年后約20%進展為終末期腎病。糖尿病患者出現微量白蛋白尿，標志著早期腎病的存在，極大地增加心血管疾病患病率及死亡風險，應予以高度重視，采取積極措施加以防治。山東省成人糖尿病患病率為9.5%，全省患者數量約700萬，按照流行病學33.6%的發病率計算，其中將有約235 萬人進展為糖尿病腎病。積極采取有效措治，預防和早期治療糖尿病腎病，是我省衛生工作的重點任務之一。大量研究表明，中西醫結合綜合管理血糖、血脂、血壓、體質量等多種危險因素可使患者并發癥發病率和病死率顯著降低，形成了大量有實踐價值的防治經驗和成果。在山東省衛生健康委員會的資助和支持下，面向山東省2 型糖尿病微血管并發癥防治的需要，山東省立醫院與各參研單位科研人員在大量吸收國內外糖尿病腎病防治研究成果的基礎上，深入開展了隨機、雙盲、多中心、平行對照臨床研究，獲取和分析了大量臨床實驗數據，經專家初步論證，編寫成《山東省中西醫結合糖尿病腎臟病微量白蛋白尿防治實施方案（草案）》，方案在研究深度和應用價值方面初步具備了推廣應用條件，對于我省建立有效的中西醫結合糖尿病及其并發癥綜合干預體系具有指導意義。

1 2型糖尿病腎病的定義、發病機制、臨床表現

1.1 定義 糖尿病腎病是因長期患糖尿病而導致的腎臟微血管病變，表現為蛋白尿以及腎小球濾過率（GFR）進行性降低，是糖尿病患者最重要的合并癥之一。糖尿病腎病已成為終末期腎病的第二位原因，僅次于各種腎小球腎炎。因此，采取有效措施，綜合防治，對于延緩糖尿病腎病的意義重大。

1.2 發病機制

1.2.1 危險因素 ①遺傳因素：遺傳因素可能是糖尿病腎病發病率及病情嚴重程度的重要決定因素。若糖尿病患者的家族成員患糖尿病腎病，則其本身發生糖尿病腎病的可能性明顯增加。②年齡因素：2型糖尿病患者年齡越大、病程越長，發生糖尿病腎病的風險就越高。③高血壓：同時患有高血壓與隨后發生糖尿病腎病相關。④腎小球高濾過：存在腎小球高濾過率的患者發生糖尿病腎病的風險更高。⑤血糖控制不佳：血糖控制不佳［糖化血紅蛋白（HbA1c）較高］的患者更易發生糖尿病腎病。⑥肥胖因素：在糖尿病患者中，BMI 居高與糖尿病腎病的風險增加相關。

1.2.2 發病機制 ①糖代謝異常：在糖尿病狀態下，全身臟器出現糖代謝障礙，此時約50%的葡萄糖在腎臟代謝；一方面可以降低機體發生酮癥酸中毒、高滲性昏迷的風險，另一方面也明顯加重了腎臟的糖負荷。②腎臟血流動力學改變：腎小球高灌注、高跨膜壓和高濾過，腎小球體積增大、毛細血管表面積增加，腎小球血流量及毛細血管壓力升高，促進了蛋白尿生成。③氧化應激：糖尿病患者葡萄糖自身氧化造成線粒體超負荷，導致活性氧（ROS）產生過多，機體抗氧化能力下降。ROS 可誘導多種損傷介質，促進腎小球細胞外基質合成增多、降解減少，導致腎小球纖維化和腎小管間質纖維化。④免疫炎癥：天然免疫中補體系統和模式識別受體之間存在復雜的交互作用，單核-巨噬細胞和肥大細胞，各種轉錄因子、趨化分子、黏附分子、炎癥因子以及糖基化代謝終產物等均可能不同程度地參與了致病機制。

1.3 臨床表現 Mongensen 將1型糖尿病腎損害分為5 期，約每5 年進展一期。2 型糖尿病腎損害過程也與此相似，只不過2型糖尿病腎損害進展比1型糖尿病快（每3～4 年進展一期），這可能與2 型糖尿病多發生于中、老年人有關。

1.3.1 腎小球高濾過期 此期主要表現為GFR 增高。如及時糾正高血糖，GFR 變化仍可逆轉。此期病理檢查除腎小球肥大外，無其他器質性病變。

1.3.2 無臨床表現的腎損害期 此期出現間斷微量白蛋白尿，患者休息時尿白蛋白排泄率（UAER）正常（＜20 μg/min 或＜30 mg/d），應激時（如運動）超過正常值。在此期內GFR 可仍較高或降至正常，血壓多正常。此期病理檢查可發現腎小球系膜基質輕度增寬及腎小球基底膜（GBM）輕度增厚。

1.3.3 早期糖尿病腎病期 患者出現持續性微量白蛋白尿（UAER 持續在20～200 μg/min 或30～300 mg/d），但是尿常規化驗蛋白仍陰性。此期GFR大致正常。血壓常開始升高。病理檢查腎小球基質增寬及GBM 增厚更明顯，小動脈壁出現玻璃樣變。一般認為從此期開始腎臟病變已不可逆。

1.3.4 臨床糖尿病腎病期 尿常規化驗蛋白陽性，病情進展迅速，3、4年內出現大量蛋白尿（＞3.5 g/d）及腎病綜合征。嚴重腎病綜合征病例常呈現大量腹水及胸腔積液。患者GFR 減低，血壓明顯升高。病理檢查部分腎小球已硬化，伴隨出現灶性腎小管萎縮及腎間質纖維化。

1.3.5 腎衰竭期 出現大量蛋白尿，患者腎功能加速惡化直至腎衰竭，出現腎性貧血，患者雖已進入腎衰竭期，尿蛋白量不減，可呈現腎病綜合征。患者更難維持營養，更易出現并發癥。病理檢查，可見晚期腎臟病變，多數腎小球硬化，多灶性腎小管萎縮及腎間質廣泛纖維化。

2 糖尿病腎病的診斷和療效評價

本方案主要用于氣陰兩虛兼血瘀證的2 型糖尿病腎病A2期患者。

2.1 中醫診斷標準和療效評價

2.1.1 中醫診斷標準 參照《糖尿病腎病中醫防治指南》［1］和《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［2］中中醫辨證分型為氣陰兩虛兼血瘀證的內容，符合以下全部癥狀即可確診。

主癥：咽干口燥，倦態乏力。

次癥：多食易饑，口渴喜飲，氣短懶言，五心煩熱，心悸失眠，肢體麻木或刺痛。

舌脈：舌紅少津，苔薄或花剝，脈細數無力，或細而弦；或舌暗有瘀斑，脈沉而澀。

治法：益氣養陰活血（健脾補腎活血）。

2.1.2 中醫療效評價 糖尿病癥狀分級量化表見表1。中醫證候療效判定標準，參考中藥新藥臨床研究指導原則（試行）：①臨床治愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少率≥90%。②顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少率≥70%。③有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少率≥30%。④無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少率不足30%。

表1 糖尿病癥狀分級量化表

計算公式（尼莫地平法）：證候積分減少率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分］×100%

2.2 西醫診斷標準

2.2.1 糖尿病診斷標準 參照糖尿病診斷及分型中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）［3］。診斷標準：①典型糖尿病癥狀（煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體質量下降）加上隨機血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③葡萄糖負荷后2 h 血糖≥11.1 mmol/L。符合以上任意一項即可確診。

2.2.2 糖尿病腎病診斷標準 參照消渴病腎病（糖尿病腎病）中醫診療方案（2017年版）［4］，①有明確糖尿病病史。②尿白蛋白：尿白蛋白/肌酐（ACR）≥3 mg/mmol（30 mg/g）或尿白蛋白排泄率（AER）≥30 mg/24 h（20 μg/min）。因尿白蛋白排泄受影響因素較多，需在3～6 個月內復查，復查3 次至少2次超過臨界值，并且排除影響因素如24 h 內劇烈運動、感染、發熱、充血性心力衰竭、明顯高血糖、懷孕、明顯高血壓、尿路感染。③糖尿病視網膜病變。④排除其他原因引起的腎損害。⑤腎小球濾過率（eGFR，CKD-EPI 公式）＞30 mL/（min·1.73 m2）。同時符合上述①②④項即可確診。

2.2.3 糖尿病腎病和白蛋白尿分期標準 參照2012 年改善全球腎臟病預后組織KDIGO CKD 分期（G1～5）和白蛋白尿分期標準［5］，G 代表估計腎小球濾過率（eGFR）分期，A 代表尿白蛋白排泄分期。見表2、3。

表2 2012年KDIGO CKD分期標準

表3 白蛋白尿不同分期監測指標變化

2.3 臨床干預標準

2.3.1 納入標準 ①符合2型糖尿病腎病白蛋白尿A2期的患者，持續性微量白蛋白尿，3個月內尿檢連續2 次尿微量白蛋白/肌酐（UACR）30～300 mg/g；②糖尿病腎臟病，eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2），并要求試驗過程中保持穩定（從篩選初至第2 周隨訪時eGFR 降低＜25%）；③符合消渴病氣陰兩虛兼血瘀證；④性別不限，年齡18～80 歲，BMI＜45 kg/m2；⑤HbA1c 為7%～10%，空腹血糖（FPG）＜15 mmol/L；⑥收縮壓/舒張壓＜180/100 mmHg（坐位）。

2.3.2 排除標準 ①近期發生低血糖昏迷、糖尿病酮癥、乳酸中毒等糖尿病急性并發癥患者；②合并心力衰竭、心肌梗死患者，合并感染、免疫性疾病、惡性腫瘤患者，合并肝臟疾病（ALT、AST 或ALP 水平超過正常上限的3 倍）患者；③男性血清肌酐（SCr＜114.4mmol/L 或女性血肌酐＜106.8 mmol/L，或eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）；④近3 個月內腎病綜合征或炎性腎病病史，或其他病因如運動量過大、心力衰竭、感染發熱性疾病、泌尿系感染導致尿微量蛋白升高患者；⑤近2 周內使用腎毒性藥物及抗氧化劑，或全身性使用糖皮質激素治療患者；⑥需要透析或腎移植治療患者；⑦2 年內減肥手術或其他引起慢性吸收不良的胃腸道手術病史患者；⑧藥物禁忌證患者，如妊娠或哺乳期婦女，過敏體質及對用藥過敏者。⑨有流行病史者。⑩精神病患者。

3 糖尿病腎病的中西醫結合治療方案

3.1 基礎治療 ①糖尿病腎臟病飲食；②適當運動；③降糖治療：口服降糖藥或注射胰島素；④降壓降糖治療：CCB 類、ACEI 或ARB 類、或β 受體阻滯劑、利尿劑等降壓藥。各組維持原有降糖、降壓治療方案不變。

3.2 中西醫結合治療

3.2.1 基礎治療+益氣養陰活血方 組成：太子參、生黃芪、枸杞子、山茱萸、茯苓、陳皮、丹參、川芎、蓮子肉、桂枝。劑型：免煎顆粒。所有藥物由廠家直接制備成成品的顆粒包裝。服藥方法：200 mL涼水，開鍋后煎煮5 min。早晚各100 mL，4周為1個療程。

3.2.2 基礎治療+渴絡欣膠囊 服藥方法：口服，1次4粒，1日3次，8周為1個療程。

4 糖尿病腎病的三級預防

4.1 一級預防 主要措施是針對進行重點人群糖尿病篩查，發現糖耐量受損或空腹血糖受損的患者，采取改變生活方式指導、運動和飲食調節、控制血糖等措施，預防糖尿病及糖尿病腎病的發生。

4.2 二級預防 主要是指開展糖尿病腎病早期治療，對于已出現微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以中西醫結合糖尿病腎病治療，減少或延緩大量蛋白尿的發生。

4.3 三級預防 主要目的是防止或延緩腎功能不全的發生或進展，積及治療并發癥。糖尿病腎病的治療以控制血糖、控制血壓、減少尿蛋白為主，同時需配合生活方式干預、糾正脂質代謝紊亂、腎功能不全的治療等。

4.3.1 生活方式指導 生活方式指導主要包括飲食治療、適量運動、戒酒、戒煙、控制BMI，保護腎功能，以減緩糖尿病腎病發生或進展。

4.3.2 控制血糖 嚴格控制血糖可減少糖尿病腎病的發生或延緩其病程進展。血糖控制應遵循個體化原則。血糖控制目標：HbA1c不超過7%。對中老年患者，HbA1c控制目標適當放寬至不超過9%。

4.3.3 控制血壓 血壓升高是加速糖尿病腎病進展的重要因素。在2 型糖尿病腎病患者中，血壓對腎功能的影響更加顯著，收縮壓超過140 mmHg 的患者，其腎功能下降速度為每年13.5%，而收縮壓＜140 mmHg者每年腎功能下降的速度是1%。嚴格控制血壓能明顯降低糖尿病腎病尿蛋白水平，延緩腎功能損害的進展。

4.3.4 糾正脂代謝紊亂 高脂血癥直接參與糖尿病胰島素抵抗、系膜細胞和足細胞的損傷，加重蛋白尿和腎小球及腎小管間質纖維化進展。積極糾正患者體內脂代謝紊亂，對糖尿病腎病防治具有重要意義。血脂控制目標值：血LDL-C＜2.6 mmol/L，TG＜1.5 mmol/L。

5 糖尿病腎病的管理和教育

糖尿病腎病的管理除了根據糖尿病腎病的自然病程和病情及時調整防治方案外，還要對患者進行有關糖尿病腎病的教育，幫助患者掌握自我管理的技巧、糖尿病并發癥的監測和治療，以及對糖尿病腎病患者相關數據的系統管理。糖尿病腎病的管理應該是連續和全面的，需要利用醫院和社會的醫療健康服務資源。

5.1 糖尿病腎病管理的人員 相關人員包括內分泌科或糖尿病專科醫生、糖尿病專科護士、營養師、腎內科醫生、心理醫生及其他醫務人員以及與糖尿病腎病管理相關的工作人員。在糖尿病腎病管理的人員中，糖尿病及糖尿病腎病患者、普通內科醫生、內分泌科或糖尿病專科醫生和糖尿病教育護士是糖尿病管理的核心和組織者。糖尿病腎病管理應盡量利用資源，對糖尿病腎病患者進行守護。

5.2 糖尿病腎病管理和教育的組織 糖尿病腎病管理和教育要有計劃。管理人員根據現有條件，制訂符合糖尿病管理標準的管理手冊，并積極落實和實施。

5.3 糖尿病腎病管理和教育的內容 ①糖尿病腎病的預防；②糖尿病相關病史、伴隨疾病、生活方式和并發癥的評估；③糖尿病腎病知識和自我管理技巧評估；④對糖尿病及糖尿病腎病治療方案的評估和調整；⑤指導制訂個體化的飲食、運動方案。對每個糖尿病腎病患者的管理效果和執行情況應建立書面記錄或電子記錄，定期檢查并對不足之處進行重點加強。

山東省中西醫結合2 型糖尿病腎臟病微量白蛋白尿防治專家組成員：趙家軍（山東第一醫科大學附屬省立醫院內分泌代謝病科），王顏剛（青島大學附屬醫院內分泌代謝病科），黃延芹（山東中醫藥大學附屬醫院內分泌代謝病科），徐云生（山東中醫藥大學第二附屬醫院內分泌代謝病科），楊金奎（北京同仁醫院眼科），管慶波（山東第一醫科大學附屬省立醫院內分泌代謝病科），韓文霞（山東第一醫科大學附屬省立醫院內分泌代謝病科）。