基于國家專利中藥復(fù)方治療乳腺癌用藥規(guī)律研究

李小風(fēng) 李建輝 卞敬琦 宋愛英

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江哈爾濱 150040；4.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，黑龍江哈爾濱 150040

乳腺癌指發(fā)生于乳腺上皮組織，以乳腺腫塊為主要表現(xiàn)的一類惡性腫瘤。2020 年女性乳腺癌取代肺癌，成為全球第一大癌癥[1]，是全球女性癌癥死因首位，我國女性癌癥死因第四位[2]，浸潤性導(dǎo)管癌是最常見的病理分型[3]。乳腺癌發(fā)病虛實(shí)夾雜[4]，氣郁為病機(jī)核心[5]，中醫(yī)治療以“不斷扶正，適時(shí)攻邪”[6]為原則。本研究對國家專利復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘與整理，以冀為臨床處方提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

搜索“國家知識產(chǎn)權(quán)局-中國專利公布公告”網(wǎng)站（http：//epub.cnipa.gov.cn/），檢索治療乳腺癌/乳腺惡性腫瘤的中藥專利，在Excel 建立數(shù)據(jù)庫。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：該網(wǎng)站收錄的所有組方明確的治療乳腺癌/乳腺惡性腫瘤的中藥復(fù)方及中藥提取物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①專利藥物組成未公開；②專利藥物組成＜2 味；③中藥食品、保健品及外用專利。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

參考2020 版《中華人民共和國藥典》[7]、《中藥大辭典》[8]對藥物進(jìn)行規(guī)范，若兩者均未收錄，再加以參考《中華本草》[9]，三本均未收錄，則沿用原始名稱，同時(shí)刪除穿山甲、甲珠等法律禁用中藥。按雙盲原則錄入處方后進(jìn)行校對，數(shù)據(jù)結(jié)果差異率≤2%。

1.4 數(shù)據(jù)分析

使用Excel 對高頻中藥（頻次≥20）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對頻次≥5 的中藥進(jìn)行四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)；在SPSS Modeler 18.0 軟件中選擇Apriori 算法構(gòu)建關(guān)聯(lián)規(guī)則分析模型，選定最大前項(xiàng)數(shù)≤2 項(xiàng)，最小支持度≥11%，最大置信度≥60%，在該條件下進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；在“圖形”模塊下選擇“網(wǎng)絡(luò)”連接，進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化；系統(tǒng)聚類分析首先在Excel 中對藥物賦值，“有”為1，“無”為0，在SPSS Statistics 26.0 軟件中導(dǎo)入表格，選擇“分析”模塊、組間聯(lián)接，度量標(biāo)準(zhǔn)選擇Pearson 相關(guān)性，繪制樹狀圖。

2 結(jié)果

2.1 高頻中藥分析

最終納入專利154 項(xiàng)，涉及中藥499 味，單項(xiàng)專利藥物最多37 味、最少5 味，高頻藥物有24 味。見表1。

2.2 頻次≥5 的中藥性味歸經(jīng)分析

對頻次≥5 的中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，藥性（四氣）以寒（48 次）、溫（39 次）為主；藥味以苦（60 次）、甘（53 次）多見；歸經(jīng)多歸肝經(jīng)（55 次）、脾經(jīng)（36 次）。見圖1～3。

圖1 頻次≥5 的中藥四氣分析圖

圖2 頻次≥5 的中藥五味分析圖

圖3 頻次≥5 的中藥歸經(jīng)分析圖

2.3 高頻藥對及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對出現(xiàn)頻次≥2 的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)常見藥對有黃芪-當(dāng)歸等；三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則15 項(xiàng)，二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則10 項(xiàng)，見表2～4。對中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示，見圖4。

圖4 關(guān)聯(lián)規(guī)則復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示

表2 高頻藥對

表3 三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

表4 二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 高頻中藥聚類分析

對高頻中藥進(jìn)行聚類分析，繪制樹狀圖，見圖5。當(dāng)度量間距為21 時(shí)，得到高頻中藥聚類4 項(xiàng)，見表5。

表5 高頻中藥聚類分析組合

圖5 高頻中藥聚類分析樹狀圖

3 討論

乳腺癌在中醫(yī)可歸于“乳巖”“石癰”等范疇，病情頑固，不易消除[10]，正氣盛衰影響乳巖的形成[11]。挖掘國家專利處方，總結(jié)現(xiàn)代醫(yī)家用藥規(guī)律，可以為臨床處方提供依據(jù)。

本研究收錄專利154 項(xiàng)，涉及中藥466 味，高頻中藥有黃芪、當(dāng)歸等24 味。腫瘤患者體虛，補(bǔ)氣選用氣溫性和之黨參，佐以黃芪、白術(shù)，再加補(bǔ)血之當(dāng)歸、川芎，調(diào)氣之香附，氣血雙生；柴胡疏肝，夏枯草散結(jié)氣；紅花活血通經(jīng)，乳香香烈走竄，可散瘀化滯；白芍柔肝，赤芍散瘀，白芍可調(diào)節(jié)免疫，逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥[12]，赤芍則抑制腫瘤血管生成，防治腫瘤轉(zhuǎn)移[13]；茯苓逐水燥脾，為治痰之本；金銀花清解血毒，《本經(jīng)逢原》曰，“為內(nèi)外癰腫之要藥”；牡蠣軟堅(jiān)，牡蠣糖蛋白具有抗腫瘤、提高免疫力等生理功能[14]；郁金活血涼血，行氣解郁，《本草經(jīng)疏》言“為入血分之氣藥”，有促進(jìn)肝細(xì)胞再生，抗腫瘤等活性[15]；莪術(shù)破血消積，《本草圖經(jīng)》云，“醫(yī)家治積聚諸氣，為最要之藥”；蒲公英、王不留行、瓜蔞，用于治療多種乳腺疾病[16]，多與夏枯草，貝母合用；山慈菇消癰散結(jié)，白花蛇舌草可用于多種惡性腫瘤[17]；甘草性平用以和諸藥。

通過對性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，四氣以寒、溫多見，五味以苦、甘為先，歸經(jīng)以肝、脾經(jīng)為主。“肝苦急，急食甘以緩之”，甘入脾土助運(yùn)化，化生精微，則以柔制剛[18]，且甘能補(bǔ)虛，苦能泄實(shí)，符合乳巖本虛標(biāo)實(shí)的特點(diǎn)[19]；四氣以寒為主，寒必傷陽，陽衰濕泛，脾氣不升，中土不可斡旋則肝氣郁滯，肝血不暢[20]，是而伍之辛溫之品，合以調(diào)整陰陽。

高頻藥對中黃芪-當(dāng)歸為益氣補(bǔ)血基礎(chǔ)藥對，當(dāng)其比例為3∶1 時(shí)，藥效最佳[21]；黃芪-茯苓同用，可顧護(hù)脾胃，防止攻伐傷正；當(dāng)歸-甘草合用有清熱解毒，消癰散結(jié)之意[22]；當(dāng)歸-白芍合用養(yǎng)血柔肝開郁，兩藥配伍可以更好地促進(jìn)芍藥苷等有效成分的溶出[23]。

高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則中，多當(dāng)歸、白術(shù)、黃芪等補(bǔ)養(yǎng)氣血之味，由此可見，臨床醫(yī)家在乳巖治療中以氣血為先，開郁理氣，補(bǔ)氣養(yǎng)血為根本。

聚類分析分4 類，一類方于補(bǔ)養(yǎng)氣血中配伍軟堅(jiān)散結(jié)之品，正氣為先，兼具抗癌，可能為治療乳巖的基礎(chǔ)方，氣血兩虛者可用；二類方疏肝解郁，消腫散結(jié)，適合肝氣郁結(jié)者；三類方以活血化瘀之味為主，氣滯血瘀者可選用；四類方為白花蛇舌草單藥，此藥始載于《廣西中藥志》[24]，有多種抗癌活性成分[25]，臨床應(yīng)用效果顯著，故單成一類。

乳腺癌中醫(yī)治療多選擇苦、甘藥味，寒溫并用，從肝脾論治，臨床實(shí)踐中可參照分析結(jié)果，結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)，辨證使用。