黃芪及其復方輔助常規(guī)降糖藥治療2型糖尿病的Meta分析

王鍇華，邰文鈺，韓暖，馮林，陳南溪，陳智超，劉東春*，趙亮（.沈陽藥科大學中藥學院，沈陽 006；.京都大學大學院綜合生存學館，日本 京都 606-8306）

2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）是一種主要由胰島素功能障礙導致的內分泌代謝紊亂疾病[1]，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，90%的糖尿病患者屬于2 型糖尿病[2]。中醫(yī)學認為，糖尿病是由于素體陰虛，飲食不節(jié)，勞欲傷氣，情志失調所致，與機體的免疫和血瘀有密切關系[3]，此外，飲食結構不合理、心理因素、藥物作用及其他疾病等都有可能導致2 型糖尿病[4]。

黃芪及其復方在2 型糖尿病的治療過程中有著廣泛的應用，與不同中藥的相互聯(lián)用，可以通過不同的信號通路調控改善胰島素抵抗[5]，并且有學者通過代謝組學的方式篩選到了多個靶點來調節(jié)糖代謝[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，黃芪中三萜皂苷類、黃酮類、多糖類等活性物質可以改善腸菌群[7]，并且對腸腦軸的調節(jié)、修復腦損傷起著關鍵作用[8]，同時還可以促進胰島素分泌[9]，從多方面治療2 型糖尿病。目前，黃芪及其復方已經(jīng)成為治療2 型糖尿病的常用中藥及復方，常規(guī)降糖藥聯(lián)合中藥方劑的降糖效果會顯著提高[10]。目前為止，雖然有多種隨機對照試驗考察兩者聯(lián)用的療效，但并無系統(tǒng)的評價，因此，本研究擬采用Meta 分析評價黃芪及其復方輔助常規(guī)降糖藥治療2 型糖尿病的有效性和安全性，為黃芪及其復方在臨床上的應用提供科學的依據(jù)以及新的思路。

1 資料和方法[11-12]

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 使用了黃芪及其復方聯(lián)合常規(guī)降糖藥和僅使用常規(guī)降糖藥治療2 型糖尿病的臨床隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 西醫(yī)按照《中國2 型糖尿病防治指南（2020年版）》[13]，中醫(yī)按照《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療指南（2016年版）》[14]，滿足兩者或兩者其一。

1.1.3 排除標準 ① 1 型糖尿病患者；② 患有嚴重的肝腎功能障礙患者，患有惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；③ 哺乳、妊娠期女性；④ 近一個月服用其他影響觀察效果的藥物治療疾病的患者；⑤近一個月有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂以及合并感染的患者；⑥ 對試驗藥物過敏的患者；⑦個別案例、非隨機試驗等情況。

1.1.4 觀察指標 主要觀察指標有空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h-PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TCHO）、三酰甘油（TG）。

1.2 檢索策略

在PubMed、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫上檢索2000年1月—2020年12月發(fā)表的關于臨床上使用黃芪及其復方輔助常規(guī)降糖藥治療2 型糖尿病的隨機對照試驗的文獻。中文檢索詞：“黃芪”“2 型糖尿病”“臨床”等；英文檢索詞：“HuangQi”“type 2 diabetes mellitus”“clinic”“Astragalus”等，檢索范圍為全文。中文檢索式：SU%＝‘黃芪’AND SU%＝‘2 型糖尿病’AND SU%＝‘臨床’；英文檢索式：（（diabetes mellitus type 2）AND（Astragalus））AND（clinic）。此外，還采用高級檢索以FPG 為關鍵詞，主題不含數(shù)據(jù)挖掘、妊娠、大鼠、小鼠，進行文獻補充。同時，還增加了機檢后人工復查的方式來納入文獻，并且為提高文獻查全率，按照納入與排除標準篩選了全部納入文獻所引用的參考文獻。

1.3 文獻質量評價

首先由兩名評審員獨立進行文獻選擇、質量分析，交換評審，若有不同意見，請第三人判斷。最終被納入的隨機對照試驗采用Cochrane 偏倚風險評估表進行評價，內容包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究者和受試者施盲、研究結局盲法評價、數(shù)據(jù)完整性、報告偏倚和其他偏倚七項內容，每項分為高風險（紅色）、不清楚（黃色）、低風險（綠色）三種評價，高風險0 分、不清楚1 分、低風險2 分，總分14 分，其中總分為0～4分為低質量文獻，5～9分為中質量文獻，10～14 分為高質量文獻。

1.4 統(tǒng)計分析方法

Meta 分析采用軟件為Revman 5.3，用加權均數(shù)差值（weight mean difference，WMD）和95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示連續(xù)型變量。采用Cochrane Q 檢驗分析各研究間的異質性，P＜0.1，認為研究間異質性存在統(tǒng)計學意義。異質性大小使用I2進行評估，同質性研究結果為I2＜50%，分析時采用固定效應模型；反之采用隨機效應模型，并使用R 語言（R 4.2.0）進行發(fā)表偏倚分析[15]。在進行組間治療前后差值比較時，對只知道治療前后均數(shù)±標準差的資料，根據(jù)Cochrane 手冊采用以下公式計算治療前后差值的均數(shù)±標準差[16]：

均數(shù)差值＝均數(shù)治療后－均數(shù)治療前

標準差：SD＝（SD治療前2＋SD治療后2）1/2

2 結果

2.1 文獻流程圖

共檢索文獻700 篇，初步篩選，排除69 篇綜述文獻，127 篇重復文獻以及40 篇其他原因不符合要求的文獻，最后篩選出464 篇符合要求，并記錄檢查。其次，通過閱讀摘要，排除104 篇重復研究，174 篇非聯(lián)合常規(guī)降糖藥或常規(guī)治療方法研究和110 篇其他原因排除的研究，最后獲取76 篇全文，排除16 篇非隨機對照試驗和24篇其他原因排除，最終納入36 篇符合要求的隨機對照試驗[17]。

2.2 研究描述及質量評價

納入的36 篇文獻中，患者共2986 名，其中使用黃芪及其復方聯(lián)合常規(guī)降糖藥治療的患者1505 例，只使用常規(guī)降糖藥治療的患者1481例。納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評估表見圖1。在患者的納入方面中增加了中醫(yī)的診斷，不排除有主觀性的差異，在一些文獻中增加了“適當運動”的項目，并且不同的黃芪及復方藥物成分復雜，藥物品質、成分及劑型各有不同，可能會使不同的研究之間存在異質性。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

圖1 納入研究的偏倚風險評估Fig 1 Risk of bias in included studies

2.3 分析結果

2.3.1 對2 型糖尿病患者FPG 的影響 共納入了29 個研究，對照組與試驗組治療前后的2 型糖尿病患者FPG 變化情況在這些研究中均進行了比較。異質性檢驗表明各研究數(shù)據(jù)之間有顯著異質性（P＝0.0002，I2＝55%），故進行Meta 分析時使用隨機效應模型，結果顯示兩組FPG 差異有統(tǒng)計學意義[WMD＝－0.86，95%CI（－1.06，－0.66），P＜0.000 01]（見圖2），可以認為試驗組降低2 型糖尿病患者FPG 的作用比對照組更明顯。

圖2 試驗組與對照組中2 型糖尿病患者FPG 的比較Fig 2 FPG of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.2 對2 型糖尿病患者2 h-PG 的影響 共納入29 個研究，對照組與試驗組治療前后的2 型糖尿病患者2 h-PG 變化情況在這些研究中均進行了比較。異質性檢驗表明各研究數(shù)據(jù)之間沒有顯著異質性（P＝0.10，I2＝26%），故進行Meta 分析時使用固定效應模型，結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義[WMD＝－1.19，95%CI（－1.35，－1.02），P＜0.000 01]（見圖3），可認為試驗組降低2型糖尿病患者2 h-PG 的作用比對照組更明顯。

圖3 試驗組與對照組中2 型糖尿病患者2 h-PG 的比較Fig 3 2 h-PG of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.3 對2 型糖尿病患者HbA1c 的影響 共納入23 個研究，對照組與試驗組治療前后的2 型糖尿病患者HbA1c 變化情況在這些研究中均進行了比較。異質性檢驗表明各研究數(shù)據(jù)之間有顯著異質性（P＝0.03，I2＝39%），故進行Meta 分析時使用隨機效應模型，結果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學意義[WMD＝－0.56，95%CI（－0.72，－0.40），P＜0.000 01]（見圖4），試驗組降低患者HbA1c 的作用比對照組更明顯。

圖4 試驗組與對照組中2 型糖尿病患者HbA1c 的比較Fig 4 HbA1c of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.4 對2 型糖尿病患者TCHO 的影響 共納入9 個研究，對照組與試驗組治療前后的2 型糖尿病患者TCHO 變化情況在這些研究中均進行了比較。異質性檢驗表明各研究數(shù)據(jù)之間沒有顯著異質性（P＝0.32，I2＝14%），故進行Meta 分析時使用固定效應模型，結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義[WMD＝－0.54，95%CI（－0.76，－0.33），P＜0.000 01]（見圖5），可認為兩組均可降低2 型糖尿病患者的TCHO 水平，但試驗組降低2 型糖尿病患者TCHO 的作用比對照組更明顯。

圖5 試驗組與對照組中2 型TCHO 的比較Fig 5 TCHO of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.5 對2 型糖尿病患者TG 的影響 共納入9個研究，對照組與試驗組治療前后的2 型糖尿病患者TG 變化情況在這些研究中均進行了比較。異質性檢驗表明各研究數(shù)據(jù)之間沒有顯著異質性（P＝0.62，I2＝0%），故進行Meta 分析時使用固定效應模型，結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義[WMD＝－0.30，95%CI（－0.50，－0.10），P＝0.003]（見圖6），可以認為兩組均可降低2型糖尿病患者的TG 水平，但試驗組降低2 型糖尿病患者TG 的作用比對照組更明顯。

圖6 試驗組與對照組中2 型糖尿病患者TG 的比較Fig 6 TG of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.6 不良反應 共有15 項研究中考察了藥物不良反應，共有4 項研究中受試者出現(xiàn)了不良反應。異質性檢驗表明各研究數(shù)據(jù)之間沒有顯著異質性（P＝0.43，I2＝0%），故進行Meta 分析時使用固定效應模型，結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[WMD＝0.76，95%CI（0.53，1.08），P＝0.13]（見圖7），可以認為在聯(lián)用黃芪及其復方后，不會增加不良反應發(fā)生率。

圖7 藥物相關不良反應直接 Meta 分析結果Fig 7 Direct meta-analysis of drug-related adverse reactions

2.4 倒漏斗圖分析及發(fā)表偏倚

分別對FPG、2 h-PG、HbA1c、TCHO、TG的指標繪制了到漏斗圖（見圖8）并進行Egger 檢驗。結果顯示，F(xiàn)PG、2 h-PG、TCHO 所有數(shù)據(jù)點均分布在倒漏斗圖對稱軸兩側，Egger 檢驗結果顯示P＝0.6705，P（2 h-PG）＝0.7610 提示納入研究發(fā)表偏倚性較小，而HbA1c、TG 數(shù)據(jù)分布不對稱Egger 檢驗結果顯示P（HbA1c）＝0.0313，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚[54-55]。

圖8 主要評價指標倒漏斗圖分析Fig 8 Funnel plot of main evaluation indicators

3 討論

2 型糖尿病是最常見的代謝疾病之一，本研究發(fā)現(xiàn)黃芪及其復方在臨床聯(lián)合常規(guī)降糖藥治療2 型糖尿病中可以顯著降低FPG 和2 h-PG，并通過分析發(fā)現(xiàn)，其存在的發(fā)表偏倚較小，具有一定的可信性。血糖調節(jié)主要與機體糖代謝和胰島素調節(jié)有關，黃芪作為方劑中的君藥，通過多靶點調節(jié)上述功能。

糖代謝是血糖調節(jié)的最主要方式，在2 型糖尿病模型中，黃芪的所有主要成分均已被證明可顯著降低血糖水平和體質量，并改善葡萄糖耐量受損[56]，例如黃芪多糖可以通過恢復葡萄糖轉運受體和蛋白激酶B 磷酸化活性來增加糖耐量[57]，與此同時，黃芪多糖可以維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和降低內質網(wǎng)應激[58]，起到增加糖耐量和調節(jié)糖代謝的作用。

胰島素信號傳導是調節(jié)血糖的重要途徑，如二甲雙胍主要以增加外周組織的胰島素敏感性從而進行血糖調節(jié)，但其嚴重的胃腸道反應使患者依從性降低。如果二甲雙胍輔以黃芪方劑治療，方中黃芪多糖可以通過腸道中和胰腺的甜味受體調節(jié)葡萄糖攝取以及胰島素分泌，并通過逆轉GLUTs 和STRs/GLP-1/GLP-1R 通路激活來緩解2 型糖尿病[59-60]，其降糖作用明顯優(yōu)于單獨使用二甲雙胍[61]。另外，黃芪中的三萜皂苷-黃芪甲苷可以激活抑制 mTOR 的磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），從而進一步改善胰島素抵抗和血脂異常，并反應在TG 和TCHO 指標的降低上[62]。除此之外，黃芪也在腸道菌群[63]、炎癥[64]、細胞凋亡[65]等方面發(fā)揮著協(xié)同改善糖脂代謝的作用。

本研究共納入了36 項關于黃芪及其復方聯(lián)合常規(guī)降糖藥在2 型糖尿病的臨床相關研究，結果表明，相對常規(guī)降糖藥，聯(lián)用黃芪或其復方后，療效更加明顯，對FPG、2 h-PG、HbA1c、TCHO、TG 指標均有較為顯著的改善，并且在經(jīng)過Egger 檢驗，F(xiàn)PG 和2 h-PG 的數(shù)據(jù)并不存在顯著的發(fā)表偏倚，進一步說明黃芪在輔助常規(guī)降糖藥的治療中有著更好的療效。對于HbA1c 來說，可能存在一定的發(fā)表偏倚，有待進一步研究。在不良反應的匯總中，雖然馬立明等[45]在試驗中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合黃芪及其復方后，患者不良反應顯著降低，但經(jīng)過對多項研究的匯總發(fā)現(xiàn)該項數(shù)據(jù)極有可能為特殊現(xiàn)象，多數(shù)試驗表明聯(lián)用黃芪及其復方對常規(guī)治療產(chǎn)生的不良反應并無顯著影響。

本研究的局限性：① 納入研究的文獻主要以國內機構為主，對國外機構的研究納入較少；②各項研究中干預項不同，使用的降糖藥機制也不同，對指標可能產(chǎn)生影響；③ 文中并未匯總黃芪和黃芪方中主要活性物質聯(lián)合常規(guī)降糖藥的研究，結果可能存在疏漏。

綜上所述，本研究的證據(jù)表明，黃芪及其復方在輔助常規(guī)降糖藥治療糖尿病時，能在單獨使用降糖藥的基礎上降低2 型糖尿病患者的血糖（FPG、2 h-PG、HbA1c）、血脂（TCHO、TG），值得臨床上進一步的研究和推廣。