鼠神經生長因子聯合多奈哌齊對老年癡呆患者炎癥因子和認知功能的影響*

劉長仁， 王樂， 王海兵， 田青

(中國人民解放軍海軍第九七一醫院 保健三科， 山東 青島 266071)

老年癡呆俗稱阿爾茲海默病(alzheimer's disease,AD)，是老年人群常見的神經系統疾病[1]，以中樞神經系統退行病變導致的認知功能減退和記憶功能障礙為主要臨床表現[2]。AD患者隨著認知功能和記憶功能減退，會出現時間地點定向能力障礙，記憶能力嚴重損傷及自理能力喪失[3]，患者生活不能自理，也給其照料者造成了較大的經濟和心理負擔[4]。AD的發生機制目前尚不明確，有研究認為小膠質細胞介導的炎癥反應與AD的發生和發展有密切的關聯，小膠質細胞能通過分泌白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6及腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎癥因子，介導并增強神經細胞的炎癥反應，從而加劇神經元的損傷[5]。多奈哌齊是治療AD的常用藥物，屬于可逆性中樞乙酰膽堿酯酶(acetylcholine esterase，AChE)抑制劑，可通過提升中樞神經系統的乙酰膽堿的水平，調節膽堿能神經元從而改善認知功能；但是多奈哌齊對于神經炎癥反應損傷并無明顯的改善作用[6]。鼠神經生長因子(mouse nerve growth factor,mNGF)是一種新型的神經保護劑，能改善神經損傷、促進神經細胞再生，主要被用于外周神經損傷疾病的治療[7]。目前關于mNGF對AD患者炎癥因子和認知功能影響的相關研究比較少[8]。本次研究采用mNGF聯合多奈哌齊對AD患者進行治療，觀察對AD患者炎癥因子和認知功能的影響。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇92例AD患者作為研究對象，其中男52例、女性40例，年齡65～83歲、平均(72.8±5.6)歲，病程0.8～7年、平均(3.1±1.5)年，受教育年限6～13年、平均(8.7±2.1)年，輕度癡呆39例、中度癡呆53例。納入標準：(1)經相關影像學檢查確診符合《精神科疾病臨床診斷與治療方案》中AD的標準；(2)年齡65歲或以上；(3)家屬知情并同意參與研究；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)血管性癡呆；(2)存在腦器質性疾病；(3)有腦外傷史；(4)合并癲癇等其他精神疾病造成的認知功能減退；(5)有藥物成癮史；(6)有聽力或者交談障礙；(7)中途退出本研究患者。采用隨機數字表法將92例AD患者分為觀察組和對照組，每組46例。

1.2 治療方法

兩組患者在入院后均予以控制血壓、血糖、抗血小板治療、補充維生素C、營養腦細胞等基礎處理治療，并進行認知、語言康復訓練。對照組患者給予多奈哌齊(陜西方舟制藥有限公司，H20030583，規格5 mg)5 mg/次，每日服藥1次。觀察組則選擇mNGF[舒泰神(北京)藥業有限公司，S20060023,規格30 μg]聯合多奈哌齊治療。多奈哌齊的用藥劑量與對照組相同，mNGF 20 μg、采用2 mL生理鹽水充分溶解后肌注，每日給藥1次。2組患者均治療8周。

1.3 觀察指標

1.3.1血清IL-1β、IL-6及C反應蛋白(C reactive protein，CRP)水平測定 治療前及治療8周時，分別采集2組患者空腹靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清IL-1β、IL-6及CRP水平，嚴格按試劑盒說明書進行相關操作。

1.3.2認知功能、癡呆程度評估 治療前及治療8周時，采用AD評定量表認知分量表(cognitive scale of AD rating scale，ADAS-cog)和臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating，CDR)進行評估2組患者的認知功能及癡呆程度。ADAS-cog量表共包括語言、結構、注意力、意向、定向力等12個條目，滿分70分，分值越高，則認知障礙的程度越嚴重。CDR量表評估的內容主要包括記憶能力、空間定向能力、社會生活能力、個人生活自理能力等6個維度，分為0～3分共5個等級，等級越高則表示癡呆越嚴重。

1.3.3臨床療效和不良反應發生率 臨床療效根據AD病理行為量表(BEHAVE-AD)的減分率進行評估，減分率≥80%為基本痊愈、60%～<80%為顯效、30%～<60%為好轉、<30%為無效，總有效=基本痊愈+顯效+好轉。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

結果顯示，2組AD患者的性別、年齡、病程、受教育時間、AD程度及合并癥比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組AD患者一般資料比較

2.2 血清IL-1β、IL-6及CRP水平

結果顯示，治療前，2組AD患者血清IL-1β、IL-6及CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療8周時，2組患者血清IL-1β、IL-6及CRP均低較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組AD患者血清IL-1β、IL-6及CRP水平比較

2.3 ADAS-cog、CDR評分

結果顯示，2組AD患者治療前的 ADAS-cog、CDR評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療8周時，2組患者ADAS-cog、CDR評分均低較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。 提示治療后2組AD患者的認知功能均有改善，且觀察組患者更明顯。

表3 治療前后2組AD患者ADAS-cog、CDR評分比較分]

2.4 臨床療效

結果顯示，觀察組AD患者的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.420，P=0.036)。見表4。

表4 兩組AD患者的治療有效率比較[n(%)]

2.5 不良反應發生率

2組患者的不良反應程度比較輕，未影響治療，在停藥后相關癥狀消失。2組患者的不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.717，P=0.397)。見表5。

表5 兩組AD患者的不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

目前，AD缺乏有效的根治性治療藥物，主要以改善臨床癥狀為主，其發病機制也尚不明確[9]。乙酰膽堿是參與認知功能和學習記憶的重要神經遞質，有臨床研究發現AD患者的乙酰膽堿合成分泌減少，造成攝取不足，活性下降[10]。多奈哌齊是AChE的抑制劑，是治療AD的常見藥物。主要通過選擇性抑制中樞神經系統AChE的活性，控制乙酰膽堿的分解，提升它在突觸間隙中的水平，從而增強膽堿能神經元的突觸傳遞效能，改善認知功能減退[11]。它一定程度上還能拮抗β-淀粉樣蛋白沉積造成的神經毒性作用，減少神經元的損傷。但是多奈哌齊單藥應用對于AD患者的認知功能改善效果有限[12]。

腦部局灶性炎性反應是AD患者神經元損傷的重要影響因素。IL-1β、IL-6等促炎癥因子，能促進炎癥反應的發生和發展[13]。而CRP則是機體炎癥反應的敏感指標。溫國輝等[14]的研究顯示，AD患者的認知功能障礙程度與其CRP、IL-6等促炎癥因子水平之間呈正相關。因此改善腦部炎癥反應，對于控制腦神經元損傷的進展有積極意義。本研究中，應用mNGF聯合多奈哌齊治療的觀察組血清IL-1β、IL-6以及CRP均低于對照組，且觀察組ADAS-cog、CDR評分均低于對照組，總有效率高于對照組(P<0.05)。提示在AD患者的治療中，聯用應用mNGF、多奈哌齊，能降低炎癥細胞因子水平，改善炎癥反應造成的神經損害，對于認知功能障礙和癡呆癥狀均有更好的改善作用，療效更明顯。mNGF是來源于小鼠的神經營養因子，具有較高的生物活性，能營養神經元，促進神經元的生長和分化，還能促進相關功能蛋白和結構蛋白的合成，有助于受損神經纖維的再生增殖，修復其損傷，從而改善相關的認知功能障礙。動物實驗顯示，肌注給藥，對于大鼠周圍神經損傷及交感神經末梢損傷的恢復均能起到較好的促進效果[15]。近年來，mNGF在顱腦損傷、癲癇、帕金森綜合征等中樞神經損傷疾病的臨床治療中均有所應用，其神經損傷的修復作用已被臨床所證實[16]。李曉飛等[17]研究也顯示，mNGF能降低AD的IL-1β、IL-6等血清細胞因子。推測可能是由于mNGF還能增加血管內皮生長因子的分泌，能增加局部病灶的血氧供應，改善局部微循環，抑制活性氧自由基的過度產生，從而能一定程度上減輕局灶性的炎癥反應，起到控制神經炎癥反應損傷進展的功效。因此mNGF與多奈哌齊聯用，能從修復神經元損傷、控制炎癥反應以及增強乙酰膽堿能不同的作用機制進行改善認知功能，提升臨床療效[18-19]。本次研究對聯用的不良反應進行分析了，結果顯示，2組的不良反應發生率相比，差異無統計學意義(P>0.05)。提示mNGF不良反應主要為一過性的蕁麻疹及局部疼痛，因此聯用mNGF的安全性良好[20]。不過本次研究納入的樣本量有限，也沒有進行遠期療效的隨訪，且mNGF具體的抗炎機制還未明確，因此后續還需擴大樣本量進行進一步的深入研究。

綜上，在AD患者的治療中，聯用應用mNGF、多奈哌齊，能改善炎癥細胞因子水平，修復神經元損傷，從而有助于提升患者的認知功能，緩解其癡呆癥狀，療效更明顯，且不良反應較少。