地塞米松玻璃體內植入劑治療難治性糖尿病黃斑水腫的臨床觀察*

劉淑卿， 李英琦， 楊主敏， 鐵金軍， 黃星， 王鮮***

(1.貴州醫科大學 臨床醫學院， 貴州 貴陽 550025； 2.貴州醫科大學附屬醫院 眼科， 貴州 貴陽 550004)

糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)是糖尿病(diabetes mellitus, DM)的常見并發癥，可出現于病情發展的多個階段，是該人群視力喪失的主要原因[1]。目前對DME的治療仍存在爭議，歐洲視網膜專家協會DME管理指南推薦將早期強化抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)作為DME的一線治療[2-3]，但仍有部分患者在接受規律抗VEGF治療后，黃斑區水腫依然持續存在或反復發作。研究認為，除VEGF外，眼內多種炎癥細胞因子以及抗VEGF中和抗體的產生，可能是DME患者對抗VEGF治療無應答的原因[4-5]。臨床上將經3次以上抗VEGF藥物治療后，黃斑水腫(macular edema，ME)仍持續存在，且光學相干斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)上顯示中央視網膜厚度(central retinal thickness, CRT)超過300 μm的DME稱為難治性DME[6-7]。糖皮質激素(glucorticosteroid, GCS)可通過抑制VEGF和其他炎癥因子的表達，維持血-視網膜屏障(blood-retinal barrier, BRB)的完整性，從而減輕ME[8-9]。地塞米松玻璃體內植入劑(intravitreal dexamethasone implant，IDI)是目前臨床上應用于眼部的一種GCS，裝載了0.7 mg地塞米松，可生物降解并在眼內持續釋放并維持長達6個月，其在臨床上的應用可最大限度減少全身藥物暴露和不良反應[10- 11]。IDI可在眼內阻斷VEGF和各種炎癥介質的釋放，降低血管通透性，穩定BRB從而緩解ME[12-13]。目前我國臨床應用IDI治療DME尚未得到普遍開展，且無大樣本臨床試驗。本次研究將對抗VEGF藥物治療反應欠佳的難治性DME患者改用IDI治療，觀察臨床效果，為臨床實踐提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年7月—2021年9月對抗VEGF藥物治療反應欠佳，并接受IDI治療的17例難治性DME患者資料，共17只眼，其中右眼9例、左眼8例，單眼9例、雙眼4例，男7例、女6例，年齡45～59歲、平均(53.35±4.60)歲。納入標準：(1)經裂隙燈、眼底照相、眼底血管熒光造影、SD-OCT等檢查確診為DME；(2)經過至少3次以上抗VEGF藥物治療后，SD-OCT檢查仍顯示CRT>300 μm；(3)IDI注射治療前眼壓(intraocular pressure，IOP)正常(10～21 mmHg)；(4)依從性好，可完成研究,并接受隨訪。排除標準：(1)既往接受過眼內注射曲安奈德等其他糖皮質激素治療、眼內手術、激光治療；(2)對造影劑過敏；(3)屈光介質混濁，嚴重影響眼底檢查；(4)既往青光眼、IOP升高或淺前房者。所有患者同意并簽署書面知情同意書，并符合赫爾辛基宣言。

1.2 治療方法

所有患者均接受患眼經睫狀體平坦部向玻璃體腔注射IDI 0.7 mg，注射手術均在無菌手術室進行，由同一位經驗豐富的醫師完成。術前妥布霉素滴眼液點術眼3 d，每日4次。注射前對患者進行常規結膜囊沖洗及眼周消毒，使用0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉，5%聚維酮碘消毒鋪巾后生理鹽水沖洗結膜囊，在顳下方角膜緣后4 mm睫狀體平坦部進針，將IDI注射入玻璃體腔，注射完畢后結膜囊內涂妥布霉素地塞米松眼膏無菌紗布包扎患眼。術后予妥布霉素滴眼液點術眼，每日4次。

1.3 觀察指標

在治療后第 1、2、3月隨訪觀察療效，記錄并比較治療前后患者的最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA) 、CRT；CRT>300 μm時病情復發[6]。通過對比治療前后IOP的變化以及觀察隨訪期間患者玻璃體積血、眼內感染、全身心腦血管疾病、青光眼等并發癥的發生情況，評估IDI的安全性。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 療效觀察

2.1.1治療前后BCVA比較 IDI治療后總體BCVA較術前比較，差異無統計學意義(F=1.538,P>0.05)，說明視力無明顯改善，見表1。

表1 IDI治療前后BCVA比較

2.1.2治療前后CRT比較 IDI治療后第1、第2以及第3個月CRT值均低于治療前，差異具有統計學意義(F=15.637,P<0.05)，說明ME明顯改善。見表2和圖1。隨訪期間共有4眼復發(CRT>300 μm)，復發率24%，均發生在治療后第3個月，予IDI、抗VEGF藥物治療，但未做進一步隨訪。

表2 IDI治療前后CRT比較

注：圖中箭頭所指為黃斑中心視網膜，數值為CRT值。

2.2 安全性的評估

2.2.1治療前后IOP比較 IDI治療后IOP均較治療前升高，差異具有統計學意義(F=10.712,P<0.001)，隨訪期間未出現高眼壓(IOP>22 mmHg)。見表3。

表3 IDI治療前后IOP變化比較

2.2.2治療后并發癥發生情況 IDI治療當日，2例患者術后出現注射部位結膜下出血，隨訪觀察1周后自動消退。隨訪期間，未發生全身不良事件及眼內炎、視網膜脫離、眼內出血、高眼壓、繼發性青光眼、白內障發生或加重等嚴重眼部并發癥。

3 討論

DME是DM患者視力損害的主要原因[1]。高血糖狀態會增加體內氧化應激、炎癥以及血管功能障礙。氧化應激和炎癥誘導VEGF的上調，通過破壞視網膜血管內皮細胞緊密連接的完整性和增加血管通透性，導致BRB的破壞，隨后液體積聚，最終致DME的發生發展[14]。目前推薦早期強化抗VEGF作為一線治療[2]，多數患者治療后視力明顯提高，ME明顯消退。但是仍存在部分治療效果不滿意的患者，盡管接受規律的抗VEGF治療，ME依然持續存在或反復發作。研究數據顯示，44%～68%DME患者經過抗VEGF治療后病情持續超過2年[15]。此外，約40%患者接受雷尼單抗和激光治療后長期BCVA無明顯提高[16]。炎癥細胞和趨化因子通過導致BRB損害的機制在DME的發病機制中發揮著重要作用，但抗VEGF治療效果欠佳說明了其他炎癥介質的參與。

IDI是作用效果持續時間最長的一種眼內GCS，該藥能減少白細胞黏附，使VEGF下降，從而減輕BRB進一步破壞；還能與Müller細胞上的受體結合，促進水通道蛋白功能恢復，促進黃斑區水腫吸收。對于經反復抗VEGF藥物治療反應欠佳的難治性DME病例，IDI通過發揮其強大的抗炎作用從而減輕ME[17]。

本次研究結果顯示，玻璃體腔注射IDI治療難治性DME的有效性與安全性。結果顯示難治性DME患者接受規范玻璃體腔注射IDI治療后，CRT值明顯下降，ME水腫均明顯減輕。本研究發現，從給藥后第1個月開始，DME患者在解剖上就有明顯的改善，CRT值開始明顯下降。IDI藥代動力學實驗研究顯示，IDI在植入玻璃體腔后便開始緩慢釋放地塞米松，在第2個月釋放濃度達到峰值，隨后逐漸下降并緩慢維持達6個月，此期間地塞米松為低濃度，同時與其生物活性一致的CYP3A8基因仍持續表達，故認為此階段低濃度地塞米松仍繼續發揮其抗炎作用[11]。多項研究證明了IDI治療DME的早期療效。Zucchiatti等[18]對DEX治療難治性DME患者的評估報告指出，從第3天開始BCVA和CMT顯著改善；同時，單次注射DEX6個月后ME和視力均無明顯改善。DEX注射后1～3月療效達到峰值，CRT值在4～6月開始下降，預計3個月后可重復注射[19]。國內外其他研究均得到類似的結果[20-21]。本次研究隨訪期內共有4例ME再次復發(CRT>300 μm)，均發生在注射后第3個月，但CRT均低于治療前，這符合DEX的在眼內的藥代動力學特征。結合患者病情及自身條件選擇，3例予再次玻璃體內注射IDI、1例予玻璃體內注射抗VEGF藥物治療，由于本文隨訪時間為3個月，故再次治療的療效未做進一步隨訪觀察。

本研究結果顯示，盡管ME得到明顯改善，但注射前后視力并無明顯變化，究其原因可能與研究納入的大多數患者病程較長有關，雖然一直以來接受抗VEGF藥物治療，但長期ME引起視網膜光感受器細胞凋亡，導致視力不可逆損傷。在Hsia等[22]研究顯示，雷尼單抗治療反應欠佳的難治性DME患者，轉換為IDI治療后，CRT顯著下降，但BCVA改善不明顯；視力改善除了與基線視力有關以外，選擇IDI治療的時機不確定是另一個重要的原因，如果能確定患者對IDI治療反應更好，抓住最佳時機，早期改為IDI治療，這可能會進一步提高DME患者的最終視力。雖然本次研究的患者視力無明顯提高，但也沒有進一步下降，這與IDI在眼內的釋放機制一致，即使在注射后的第2個階段，低濃度的地塞米松活性仍持續發揮抗炎作用。

既往研究中，皮質類固醇治療相關的不良反應是IOP升高和白內障的形成及加重。Boyer等[23]在觀察DEX治療DME的療效時報道0.7 mg和0.35 mgDEX組以及對照組白內障相關不良事件發生率分別為67%、64.1%以及20.4%，IOP的升高通常通過藥物即可控制，只有2名患者，其中0.7 mg組1例和0.35 mg組1例需要行小梁切除術。本次研究結果顯示，IDI治療更好的安全性，在接受IDI治療后，難治性DME患者IOP較治療前升高，但在整個隨訪過程中，沒有一例患者IOP超過22 mmHg。未發生白內障形成及加重，未發生眼內感染、青光眼、繼發性高眼壓等嚴重并發癥以及全身不良事件。有研究顯示，難治性DME在經IDI治療后，白內障加重，因而對于高眼壓及晶狀體透明的年輕患者，DEX需謹慎應用[21]。

綜上所述，IDI用于對反復抗VEGF藥物反應不佳的難治性DME患者安全、有效，可明顯改善ME，防止視力進一步損傷，可作為此類患者臨床用藥方案關鍵選擇。但本研究仍具有一定局限性：首先樣本量不夠大，可能導致結果及統計學顯著性不足；其次，隨訪觀察時間較短，不足以發現更多并發癥；最后，本研究僅針對多次抗VEGF治療無效DME患者進行分析，并未將初治患者納入考慮范圍。如果DME患者對每月注射的抗VEGF藥物反應欠佳，應該盡早考慮IDI治療，以取得最佳的治療結果[2, 24]。隨著IDI在臨床上的廣泛應用，未來臨床上將進一步進行更大規?；蚨嘀行难芯?，以探索IDI治療DME的最佳時機。