聚焦超聲治療外陰上皮內非瘤樣病變的系統評價*

鄭 越，常淑芳

(重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科 400010)

外陰上皮內非瘤樣病變是女性外陰皮膚和黏膜變性及色素減退的常見慢性疾病，病理學上主要分為鱗狀上皮增生(SHV)型、硬化型苔蘚(VLS)型及混合型。據報道，未經治療的VLS患者患外陰鱗狀細胞癌的概率是正常人的300倍，經過規范治療可使惡變風險明顯降低[1]。2021年版女性外陰硬化性苔蘚臨床診治專家共識推薦，局部外用糖皮質激素是VLS型的一線治療方案[2]。SHV型及混合型目前臨床也多使用糖皮質激素局部外用[3]。微波治療是利用熱效應破壞病灶組織以達到治療目的的方法[4]，也是治療該病的傳統方式中的一種。聚焦超聲可以安全地穿透組織，使蛋白變性及組織細胞凝固性壞死或有不可逆的組織損傷，從而達到治療目的[5]。盡管聚焦超聲已經被納入女性VLS型外陰上皮內非瘤樣病變臨床診治專家共識(2021年版)介紹，但并不作為一線治療方案被推薦[2]。臨床中一部分該病患者選擇聚焦超聲治療，2013年郭菊芳等[6]對聚焦超聲治療外陰上皮內非瘤樣病變進行了系統評價，該報道距今已8年，之后又有不少聚焦超聲治療該疾病的臨床研究報道，因此有必要對聚焦超聲治療該疾病的有效性進一步進行系統評價。并且聚焦超聲在使用時被報道存在皮膚灼傷、神經損傷等不良反應[7]，盡管在技術逐漸成熟后不良反應發生率明顯降低[8]，但仍需要對聚焦超聲的安全性進行評價。因此，本研究擬采用循證醫學系統評價分析方法對2012年9月以后報道的聚焦超聲治療外陰上皮內非瘤樣病變的有效性、安全性進行系統評價，以期為臨床上外陰上皮內非瘤樣病變治療方法的選擇提供更多循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

采用計算機系統檢索PubMed、萬方、CNKI和維普數據庫，檢索年限從2012年9月至2021年12月。采用自由詞高級檢索，中文檢索關鍵詞包括“外陰白斑”“外陰白色病變”“高能聚焦超聲”“聚焦超聲”“海扶”，英文檢索詞包括“vulvar leukoplakia” “white lesions of vulva” “focused ultrasound”。無語種限制，手工檢索納入文獻。以CNKI為例，檢索式如下：(主題=外陰白斑)AND(主題=海扶)、(主題=外陰白色病變)AND(主題=海扶)、(主題=外陰白色病變)AND(主題=聚焦超聲)、(主題=外陰白斑)AND(主題=聚焦超聲)、(主題=外陰白斑)AND(主題=高能聚焦超聲)、(主題=外陰白色病變)AND(主題=高能聚焦超聲)。

1.2 文獻納入排除標準

納入標準：(1) 納入人群為外陰上皮內非瘤樣病變患者；(2) 研究類型為隨機對照試驗或臨床對照試驗，無論是否采取盲法；(3) 干預措施試驗組為聚焦超聲治療，對照組為藥物治療或微波等其他物理治療；(4) 試驗組和對照組報告有療效或安全性結果，有效性結局指標包括治療總有效率、復發率，安全性結局指標為治療相關的不良反應。排除標準： (1) 非臨床研究；(2) 不能獲取目標數據或全文的研究；(3) 重復發表的臨床研究；(4) 試驗中未設對照組；(5) 隨訪不完全。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻并提取研究數據，交叉核對，如遇分歧，通過討論解決或咨詢第三方協助判斷。提取的信息包括：研究名稱/第一作者、發表年份、研究類型、納入患者診斷、病理類型、樣本量、干預方案、隨訪時間、患者基線資料、有效率等。

1.4 文獻質量評價

由2名研究者根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0對納入研究進行偏倚風險評估，評價是否采用隨機方法、是否實施分配隱藏、是否采用盲法、結果數據是否完整、是否選擇性報告結果、是否存在其他偏倚。按照評定結果劃分偏倚風險為“低”“高”或“不清楚”。任何分歧通過第三方協助判斷。

1.5 統計學處理

采用Review Manager 5.4軟件進行統計分析。異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準設為α=0.1)，若P>0.1和I2<50%，提示各研究結果間明顯異質性或異質性較小，則采用固定效應模型進行分析；若P≤0.1和I2≥50%，提示異質性較大，排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行分析。明顯的臨床異質性用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或行描述性分析[9]。療效分析采用相對危險度(relative risk，RR)及95%CI表示。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索條件檢索獲得文獻332篇，去重后剩余102篇，通過閱讀文獻標題和摘要，排除64篇不相關文獻，進一步閱讀后排除未設對照組的觀察性研究文獻22篇及不能獲取目標數據或全文的文獻6篇，最終納入10篇中文文獻[10-19]，檢索流程見圖1。

2.2 納入研究基本特征

納入研究的基本特征及患者的基線資料情況見表1。共納入外陰上皮內非瘤樣病變患者1 210例，其中615例患者被納入試驗組，接受聚焦超聲治療，其余595例患者被納入對照組，其中311例接受藥物治療，284例接受微波治療。3篇文獻報道了治療后復發的具體情況，2篇文獻報道了治療后不良反應發生的具體情況。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究質量評價

10項納入的研究均為隨機對照試驗。根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0對納入研究進行偏倚風險評估，有1篇文獻[15]的偏倚風險高，其余試驗偏倚風險低。發表偏倚方面，通過漏斗圖進行分析后發現，除1篇文獻[15]由于試驗設計時，2組患者基線資料不可比導致偏倚較大外，其余文獻數據在漏斗圖中集中沿中線兩側分布，說明出現偏倚的風險小。見表2、圖2。

表2 納入研究的質量評價表

2.4 Meta分析結果

2.4.1有效性評估

本文將各文獻中的治愈、有效合并為治療有效，進行有效分析。納入的10篇文獻中，1 210例患者中615例接受聚焦超聲治療，595例接受傳統治療(藥物或微波治療)。異質性檢驗I2=69%,P=0.000 8,meta分析采用隨機效應模型，分析結果表明，與傳統治療比較，聚焦超聲治療的有效率更高，差異有統計學意義[94.96%vs.79.16%,RR=1.20,95%CI(1.10,1.30),P<0.000 1]。有7篇研究文獻分組為聚焦超聲治療和藥物治療，其中326例接受聚焦超聲治療，311例接受藥物治療。異質性檢驗I2=80%,P<0.000 1,meta分析采用隨機效應模型，結果表明聚焦超聲治療有效率更高，差異有統計學意義[94.48%vs.73.31%,RR=1.27,95%CI(1.09,1.48),P=0.002]。有3篇研究文獻分組為聚焦超聲和微波治療，其中289例接受聚焦超聲治療，284例治療接受微波治療。異質性檢驗I2=0,P=0.720 0,meta分析采用固定效應模型進行，分析結果表明聚焦超聲治療有效率更高，差異有統計學意義[95.50%vs.85.56%,RR=1.12,95%CI(1.06,1.18)，P<0.000 1]。見表3。

2.4.2復發率評估

納入的文獻中，3篇文獻描述了聚焦超聲治療和藥物治療患者的復發情況。異質性檢驗I2=33%,P=0.230 0。meta分析使用固定效應模型進行，分析結果表明，聚焦超聲治療復發率更低，差異有統計學意義[3.82%vs.47.69%,RR=0.08,95%CI(0.03,0.19)，P<0.000 1]。 見表3。

2.4.3安全性評估

納入的文獻中，2篇文獻提到了聚焦超聲治療和藥物治療相關不良反應發生情況。聚焦超聲和藥物治療2組患者出現治療相關不良反應的比例分別是4/81和26/80，異質性檢驗I2=0，P=0.000 3，meta分析采用固定效應模型，分析結果表明聚焦超聲治療相關不良反應發生率更低，差異有統計學意義[4.94%vs.32.50%,RR=0.15,95%CI(0.06,0.42)，P<0.05]。見表3。

表3 聚焦超聲、傳統治療對外陰上皮內非瘤樣病變患者有效性、復發率、安全性評價

3 討 論

外陰上皮內非瘤樣病變以外陰及肛周的皮膚和黏膜萎縮變薄為主要特征，呈慢性進展伴反復發作，本病具有診斷容易但治療困難的特點[2]。目前臨床多用激素局部治療該疾病，治療后50%以上的患者臨床癥狀得到明顯改善[20]，但需長期甚至終生維持治療，降低了患者依從性。聚焦超聲通過物理方式破壞病灶，緩解患者的臨床癥狀。本研究通過檢索聚焦超聲和傳統治療方式治療外陰上皮內非瘤樣病變的相關文獻，旨在系統評價聚焦超聲治療該疾病的優勢，為臨床推廣該治療方式建立充分的理論基礎。

本文對2012年9月以后發表的聚焦超聲治療外陰上皮內非瘤樣病變的10項臨床研究進行了meta分析。分析結果顯示，聚焦超聲治療有效率高于傳統治療，且分別比藥物和微波治療有效率更高；復發率方面，聚焦超聲治療低于藥物治療；安全性方面，聚焦超聲治療不良反應發生率低于藥物治療。本文關于聚焦超聲和藥物治療外陰上皮內非瘤樣病變的有效率和復發率系統評價結果與郭菊芳等[6]2013年發表的研究中的結論相一致。裴嬌嬌等[21]的研究發現聚焦超聲短期內鞏固治療該疾病可增加療效且不增加不良反應發生率。但本文納入文獻中出現復發和治療相關不良反應的研究患者較少，關于聚焦超聲治療相較傳統治療是否更不易復發且安全性更好，這仍需進一步大樣本量的高質量臨床研究證實。

本系統性評價結果也存在一定的局限性和偏倚可能性：(1)試驗設計方面，僅2篇文獻提及使用隨機數字表法隨機分組，剩余文獻提及隨機分組但未報道具體方法，10篇文獻均未報道是否使用盲法，增加了偏倚的風險；(2)作者按隨訪時間及納入研究對象的基線資料這2種特征分別進行亞組分析，結果不能證明該2種特征為聚焦超聲和傳統治療、聚焦超聲和藥物治療數據分析異質性較大的原因。故異質性可能來自不同研究中對研究對象的具體治療方式及時間長短的差異；(3)納入的文獻數量較少，大部分文獻樣本量較小，無多中心的隨機對照試驗，缺乏其他國家或區域文獻，影響本文的可靠性。

根據目前的研究，聚焦超聲在治療外陰上皮內非瘤樣病變方面較藥物治療和微波治療更有效、復發風險更低、安全性更好，值得臨床更大范圍進一步推廣使用和研究該種治療方式。