老年急性髓系白血病患者化療后肺部感染影響因素分析

朱文艷，王志清，張 艷，趙 瑩，吳 霜，李 錦，高華強，華海應(yīng)

(江南大學附屬醫(yī)院血液科，江蘇無錫 214041)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一類以外周血和骨髓中髓樣前體細胞的克隆擴增為特征的侵襲性血液惡性腫瘤，具有發(fā)病急、預(yù)后差的特點[1]。根據(jù)美國國家癌癥研究所報道，美國AML患者的3年生存率不足4.0%[2]。若不采取有效診療措施，AML患者平均生存期僅為數(shù)月，病情嚴重者甚至在確診數(shù)天后即死亡[3]。化療是AML的主要治療手段，能有效減少AML的腫瘤負荷。研究發(fā)現(xiàn)，強化化療方案可使≤60歲AML患者完全緩解率超過78.6%，其中7年總生存率達40.7%[4]。但是，化療后由于中性粒細胞(neutrophils cells,NC)缺乏等原因極易出現(xiàn)細菌和真菌感染，感染部位尤其以肺部感染最為多見[5]。嚴重肺部感染可引起呼吸衰竭、感染性休克或心功能不全，增加AML患者致死風險[6]。探討影響AML患者化療后肺部感染的因素可針對危險因素做出處理，實現(xiàn)化療后肺部感染的早預(yù)防，但探討影響AML患者化療后肺部感染的因素的研究較少，且研究尚無統(tǒng)一的觀點，如李書壇等[7]研究顯示109例AML 患者化療后發(fā)生感染168例次，主要感染部位為上呼吸道和肺部，影響AML 患者感染的因素包括年齡>40 歲、春夏季住院、糖皮質(zhì)激素治療、高強度化療、白細胞(white blood cells,WBC)、中性粒細胞(neutrophils cells,NC)和血紅蛋白(hemoglobin,Hb)水平，LIEN等[8]研究顯示吸煙和在化療期間接受腸外營養(yǎng)的患者更傾向于肺部感染。LIEN等[8]認為影響AML患者化療后肺部感染存在明顯的地域特征，由此可見，分析本地區(qū)AML患者化療后肺部感染的影響因素具有重要的現(xiàn)實意義。本研究旨在分析本院2015年1月至2020年1月收治的200例AML患者，分析化療后肺部感染的影響因素，為本地區(qū)防治AML患者化療后肺部感染提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2020年1月在本院接受化療的200例AML患者，平均年齡(66.78±5.68)歲，其中男113例，女87例。法、英、美分型系統(tǒng)(FAB)分型：M0型12例，M1型1例，M2型127例，M4型21例，M5型39例。根據(jù)2018版《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺炎診斷和治療指南》中肺部感染的診斷標準[9]，化療后是否發(fā)生肺部感染，將200例AML患者分為2組：感染組(發(fā)生肺部感染)115例，對照組(未發(fā)生肺部感染)85例,病原學研究顯示，感染組中102例為細菌感染，13例為真菌感染。納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)參照世界衛(wèi)生組織造血和淋巴組織腫瘤分類標準，經(jīng)分子生物學、骨髓與血液形態(tài)學、遺傳學、免疫組織化學染色確診為AML[10]；(3)首次確診，且來本院治療前未經(jīng)過放化療或抗癌治療。排除標準：(1)化療前有急性或慢性感染者；(2)進行骨髓移植的患者；(3)急性早幼粒細胞白血病(M3型AML)；(3)患者或家屬未簽署知情同意書，化療期間轉(zhuǎn)院或中途參與其他研究的患者。研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準通過。

1.2 治療方案

本研究中，參考成人AML中國診療指南[11]的推薦，AML患者采取以下任一常規(guī)誘導(dǎo)緩解治療方案：(1)去甲氧柔紅霉素(idarubicin,IDA) 12 mg·m-2·d-1×3 d，聯(lián)合阿糖胞苷(cytosine arabinoside,Ara-C) 100～200 mg·m-2·d-1×3 d；(2)柔紅霉素(daunorubicin,DNR) 60～90 mg·m-2·d-1×3 d，聯(lián)合Ara-C 100～200 mg·m-2·d-1×7 d；(3)阿柔比星(aclarubicin,Acla) 20 mg·m-2·d-1×4 d或7 d，聯(lián)合Ara-C 100～200 mg·m-2·d-1×7 d。其中 Ara-C 100～150 mg·m-2·d-1×7 d、DNR 60～75 mg·m-2·d-1×3 d、Acla 20 mg·m-2·d-1×4 d為一般強度，Ara-C 151～200 mg·m-2·d-1×7 d、DNR 76～90 mg·m-2·d-1×7 d、Acla 20 mg·m-2·d-1×7 d為高強度，聯(lián)合用藥中任何一種藥物采用高強度均納入高強度化療。

1.3 觀察指標

收集患者資料，對可能影響AML患者化療后肺部感染的因素進行分析。社會人口學資料包括：性別、年齡、身高、BMI、吸煙。臨床資料包括：基礎(chǔ)類疾病、FMS樣酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3)內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(FLT3 internal tandem duplication,FLT3-ITD)、血常規(guī)、住院時間、中心靜脈置管時間、化療相關(guān)參數(shù)(季節(jié)、周期、強度和階段)。其中血常規(guī)包括：NC<0.5×109/L持續(xù)時間、NC<2.0×109/L持續(xù)時間、Hb、WBC、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、血小板(platelet,PLT)。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者化療后肺部感染單因素比較

200例AMI患者住院化療期間無死亡案例。單因素分析結(jié)果顯示，2組的年齡、性別、高血壓、糖尿病、其他心腦血管疾病、過敏史、化療方案、WBC、化療季節(jié)、化療周期、中心靜脈置管時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，2組的吸煙、惡性腫瘤、FAB分型、FLT3-ITD、Hb、CR、PCT、NC、PLT、化療強度、化療階段、住院時間、NC<0.5×109/L持續(xù)時間及NC<2.0×109/L持續(xù)時間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

續(xù)表1 2組患者化療后肺部感染單因素分析

2.2 2組患者化療后肺部感染多因素比較

將單因素分析存在統(tǒng)計學差異的因素分別賦值，是否感染作為因變量進行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)LT3-ITD、NC、CRP及NC<0.5×109/L持續(xù)時間是影響AML患者化療后肺部感染的因素(P<0.05)，其中FLT3-ITD陽性、高CRP及NC<0.5×109/L持續(xù)時間較長是AML患者化療后肺部感染的危險因素(P<0.05)，高NC是AML患者化療后肺部感染的保護因素(P<0.05)。見表2、3。

表2 影響患者化療后肺部感染因素賦值

表3 2組患者化療后肺部感染logistic回歸分析

3 討 論

化療是臨床治療AML的主要手段，可有效延長患者生存期。對于AML患者，誘導(dǎo)化療是一個動態(tài)的過程，F(xiàn)ERRARA等[12]研究發(fā)現(xiàn)，AML誘導(dǎo)化療期間的30 d死亡率為5%～60%之間，導(dǎo)致AML患者早期死亡的主要原因為肺部感染。由于腫瘤細胞大量增生，血液系統(tǒng)被腫瘤細胞破壞，加之反復(fù)大量使用的化療藥物具有藥物毒性作用，使人體免疫屏障破壞更為嚴重，較為典型的是NC水平顯著降低，呼吸道是人體與外界環(huán)境相通的主要通道，極易被病原體等微生物入侵。有報道顯示，隨著年齡增加，主要器官功能衰竭，肺部感染率及病死率增高，每增加1歲，肺部感染患者的死亡風險增加1.04倍[13]，正如本研究結(jié)果顯示，200例AML患者經(jīng)至少1次化療后，發(fā)生肺部感染115例，感染率為57.50%，且單因素分析亦顯示，化療強度、化療階段是AML患者化療后發(fā)生肺部感染的影響因素。進一步采用logisitc分析結(jié)果顯示，NC降低、NC<0.5×109/L持續(xù)時間及NC<2.0×109/L持續(xù)時間也是影響AML患者化療后肺部感染的危險因素，可見本文結(jié)果也證實了NC水平顯著降低及低水平持續(xù)時間較長與AMI患者發(fā)生肺部感染存在因果關(guān)系，高NC是AML患者化療后肺部感染的保護因素。

FLT3受體屬于受體酪氨酸激酶家族，在調(diào)節(jié)造血過程中有著至關(guān)重要的作用。FLT3基因突變是AML中最普遍的遺傳異常之一，主要發(fā)生在具有正常細胞遺傳學的AML患者中，通常表現(xiàn)為ITD或酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(TKD)點突變。報道顯示，ITD導(dǎo)致的FLT3突變，即FLT3-ITD陽性是AML肺部感染的危險因素[14]，與本研究結(jié)果一致。因為FLT3-ITD突變使FLT3近膜區(qū)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，并誘導(dǎo)細胞大量增殖，致使AML患者外周血WBC增加[15]，另一方面，F(xiàn)LT3-ITD突變導(dǎo)致的AML患者白血病細胞免疫標記紊亂。本研究中感染組的WBC雖有增加，但與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，該結(jié)果提示，具有增高趨勢的WBC未能改善AML患者的感染狀況，另外，F(xiàn)LT3-ITD突變有增高WBC的作用，但也存在細胞免疫標記紊亂，細胞免疫標記紊亂作用可能在一定程度地降低了增高WBC對感染AML的保護效應(yīng)。

CRP是一種能與肺炎鏈球菌C多糖體形成復(fù)合物的急性時相蛋白，由肝細胞合成并分泌。正常情況下，CRP在健康人體內(nèi)含量甚微，而在機體存在感染或組織損傷時會迅速升高，當感染得到有效控制后，則會迅速下降，因此CRP水平可以靈敏地反映患者感染嚴重程度及控制情況[16]。CRP也是臨床常用的反映機體炎癥的指標。CHEN等[17]研究發(fā)現(xiàn)，CRP水平與肺炎的嚴重程度呈正相關(guān)。本研究中，CRP每增加1個單位，AML患者化療后發(fā)生肺部感染的風險即增加1.126倍。血清CRP水平升高不僅是對炎癥水平的反映，也是對腫瘤細胞水平的反映[18-19]。首次誘導(dǎo)化療之前的AML患者體內(nèi)有大量腫瘤細胞，這可能影響了血清CRP水平。

NC減少是化療后宿主防御的主要缺陷。50%～90%的AML患者在誘導(dǎo)化療和強化鞏固化療期間會出現(xiàn)NC減少癥，其程度取決于疾病病程和化療強度。有研究報道，NC減少癥和NC減少的持續(xù)時間與感染的敏感性密切相關(guān)，從NC減少癥中恢復(fù)是生存的重要保護因素[7]。

除此，單因素分析也顯示吸煙、Hb、PCT、PLT、住院時間可影響AML患者化療后肺部感染。其中吸煙可降低患者的抵抗力，減弱肺細胞對病毒菌的吞噬能力，加之吸煙可增多氣道內(nèi)分泌，產(chǎn)生的黏液可堵塞氣流，本研究中的患者均為老年人，吸煙的54例患者中，煙齡大多超過15年，增加了肺部感染風險[20-21]。Hb降低是肺部感染的危險因素，原因在于Hb可降低血漿膠體滲透壓，血液黏稠度增加，導(dǎo)致臟器灌流不足及微循環(huán)障礙，加之老年人血液循環(huán)減慢且多存在不同程度的基礎(chǔ)疾病，因而進一步加重血液微循環(huán)問題，另外Hb降低可降低機體免疫力，進一步增加感染風險[22]。PCT在健康人外周血水平較低，但若存在細菌、真菌感染或器官功能衰竭，PCT則顯著增高，且增高程度與感染嚴重程度緊密相關(guān)[23]。PLT是凝血的重要指標，AML患者出血風險較大，一旦發(fā)生出血，病原菌極容易定植于皮膚黏膜破損處，增加患者感染風險[24]，有報道[25]顯示PLT<30×109/L的患者的感染概率超過PLT正常患者的9倍。住院時間較長增加了患者暴露于病原菌環(huán)境的概率，因而增加了肺部感染的風險。

本研究存在不足，本研究結(jié)果與既往相關(guān)報道有存在差異的地方，如有研究報道顯示50歲、70歲和80歲的AML發(fā)病率不同，其中80歲發(fā)病率最高[26]。老年人由于免疫力低下和器官生理功能退化，增加了機體受病原菌侵襲的風險，但本研究未顯示出年齡與AML患者肺部感染的相關(guān)性，可能與樣本量有限，年齡跨度較小且為單中心研究，納入的病例有高度相似的飲食習慣有關(guān)。

綜上所述，F(xiàn)LT3-ITD陽性、高CRP及NC<0.5×109/L持續(xù)時間長是AML患者化療后肺部感染的高危因素，NC增高是AML患者化療后肺部感染的保護因素。對于AML患者，對于在化療前進行FLT3-ITD檢測，在化療早期檢測外周血CRP、NC，預(yù)防性地給予抗生素和支持治療，可降低患者肺部感染風險。