宣白承氣加減方輔助改善膿毒癥急性肺損傷的臨床療效觀察

劉紅栓 李 碩* 劉清泉 楊 鴻

（1.北京中醫藥大學東直門醫院ICU，北京，100010；2.北京中醫醫院急診科，北京，101100；3.中國醫學科學院中心實驗室，北京，100013）

膿毒癥急性肺損傷（Sepsis-Associated Acute Lung Injury，S-ALI）是指，由膿毒癥引起的肺功能快速下降而出現的以低氧血癥、急性呼吸窘迫綜合征為主要表現的一類綜合征，對患者預后可能造成嚴重影響。劉清泉教授利用宣白承氣加減方治療S-ALI取得了較好的臨床療效。本研究設立隨機對照試驗觀察該方輔助改善S-ALI的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2021年12月北京中醫藥大學東直門醫院收治的80例S-ALI患者作為研究對象，按照隨機數表法隨機分為治療組和對照組，每組40例。治療組患者中男25例，女15例；年齡42～99歲，平均年齡（74.32±10.41）歲；病程16～33 d，平均病程（25.16±3.12）d。對照組患者中男26例，女14例；年齡56～96歲，平均年齡（78.44±9.52）歲；病程15～31 d，平均病程（24.72±3.57）d。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究所納入患者均對本研究內容知曉并簽署知情同意書，本研究經北京中醫藥大學東直門醫院醫學倫理委員會審查批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 S-ALI的西醫診斷標準

同時符合膿毒癥Sepsis 3.0診斷標準及急性肺損傷的標準。膿毒癥Sepsis 3.0診斷標準[1][The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock（Sepsis-3），qSOFA]即機體對于感染的失控反應所導致的威脅生命的器官功能障礙。qSOFA評分總分為0～3分：呼吸頻率（R）≥22次/min、格拉斯哥評分（GCS）評分＜15分、收縮壓≤100 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）三項中滿足兩項即可確診。急性肺損傷診斷標準[2-3]：有呼吸困難或窘迫癥狀；低氧血癥，氧合指數（PaO2/FiO2）＜300 mm Hg；胸部X線攝片示雙肺浸潤。

1.2.2 中醫辯證標準

參照《中醫內科學》（第9版）[4]教材關于肺脹、喘證的相關描述，符合瘀毒內阻、肺熱內閉、腑氣不通的辨證要素，包括發熱、咳喘，痰黃或白黃，氣短，舌紅或暗、苔白或黃，脈數或弦等。

1.3 納入與排除標準

納入標準：①符合Sepsis 3.0及急性肺損傷的診斷標準；②符合瘀毒內阻、肺熱內閉、腑氣不通的中醫診斷標準；③年齡大于18歲（按出生日期計算）。

排除標準：①研究者判斷不能完成或不宜參加本研究者（預計48 h內死亡，患者拒絕積極治療）；②禁食患者；③入組前已存在其他原因導致的急性肺損傷者，如藥物相關性急性肺損傷、矽肺等；④對試驗擬用藥物過敏者；⑤長期使用激素、免疫抑制劑等藥物治療的患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦惡性腫瘤、肝硬化、血液系統疾病、免疫系統疾病、獲得性免疫缺陷綜合征等嚴重基礎疾病患者；⑧30 d內參加過其他臨床試驗者。

1.4 病例脫落標準

①未按照研究方案給予治療：入組后超過24 h未給予湯藥內服；②入組后使用了特殊治療藥物（包括具有化瘀解毒作用藥物，如中藥黃芩、黃連等，以及激素、免疫抑制劑），影響療效評價。若入組后至開始使用影響療效評價藥物的時間大于3 d，數據納入統計學分析。

1.5 病例退出標準

①因并發癥或病情變化，需更接受其他治療措施，不宜繼續接受研究者；②入組后發現對干預藥物成分過敏者；③受試者或家屬要求退出研究；④患者進入試驗后時間＜1/2療程，未完成規定觀察期不作為試驗病例統計；若進入時間＞1/2療程，退出則應納入療效統計，采用全分析集，即ITT（Intention-To-Treat，意向性分析）。

1.6 樣本量估算

針對該研究樣本量估算，使用計量資料，成組設計兩樣本均數比較的樣本含量估計計算公式：n=2[（uα+uβ）2σ2]δ2；取α=0.05，β=0.1，計算每組觀察病例最少為38.7例，故設計樣本量為80例。其中u表示檢驗水準0.05對應的值，δ表示允許誤差，σ表示標準差。

1.7 方法

兩組患者均根據2018年制定的《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2018）》[5]，行常規治療，包括液體復蘇（晶體或膠體液）、抗生素使用（根據病原學結果使用美羅培南、頭孢類等）、腸內營養支持治療（腸內營養劑）、有創呼吸機輔助通氣等對癥支持治療。

對照組進行常規治療，觀察7 d。

治療組在常規治療的基礎上加用宣白承氣加減方100 mL，鼻飼2次/d，連續7 d；宣白承氣加減方由全瓜蔞30 g，生石膏30 g，炒杏仁10 g，丹參15 g，赤芍15 g，生甘草6 g，生大黃15 g，桑白皮15 g，紅參30 g，麥冬30 g組成，由北京中醫藥大學東直門醫院外送中藥房代煎，每付藥濃煎200 mL，分裝成100 mL/袋。

1.8 觀察指標

觀察兩組患者治療前（D0）、治療后第7天（D7）氧合指數、呼吸頻率、24 h大便量、白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）、谷丙轉氨酶（ALT）、血肌酐（SCR）、急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ評分）、血清鐵離子（Fe）等指標的變化情況。

1.9 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布且方差齊者，用（±s）表示，行t檢驗；計量資料不符合正態分布或者方差不齊者者，用中位數（P25，P75）表示，采用u檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者主要療效評價指標比較

治療前，兩組患者呼吸頻率、氧合指數、24 h大便量對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者呼吸頻率均較本組治療前低，治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者氧合指數均較本組治療前高，治療組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者24 h大便量對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者24小時大便量均較本組治療前多，治療組多于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者主要療效評價指標比較

2.2 兩組患者次要療效評價指標

治療前，兩組患者WBC、CRP水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者WBC、CRP水平均降低，治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者APACHEⅡ、Fe對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組APACHEⅡ、Fe水平均降低，治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者安全評價指標比較

治療前，兩組患者ALT、SCR對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后第7 d，治療組患者 ALT、SCR與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者安全評價指標比較

3 討論

3.1 S-ALI的西醫治療

S-ALI是重癥感染引起的以呼吸急促、呼吸困難等為主要癥狀的ICU常見病[2]。一項研究顯示[3]，68.2%的膿毒癥患者合并ALI，90 d病死率達35.5%。S-ALI發病率高、病死率高，住院時間長、花費高，是危重癥疾病研究的重點。

西醫治療上，研究顯示卡絡磺鈉可通過抑制parkin介導的線粒體自噬過度激活來減輕S-ALI[6]。甲磺酸加貝酯可通過調控氨基酸代謝、鞘脂代謝發揮改善S-ALI的作用[7]。綠原酸可通過下調ROS/TXNIP/NLRP3信號通路減輕小鼠S-ALI[8]。牛磺酸可使S-ALI小鼠肺組織肺損傷情況顯著減輕，肺泡結構恢復正常，肺損傷評分下降[9]。異丙酚可抑制巨噬細胞以及中性粒細胞的活性，抑制促炎細胞因子的產生，從而減輕S-ALI[10]。紅花黃色素A可以通過抑制炎性因子的釋放來減輕S-ALI[11]。綜上，對S-ALI的治療以控制炎癥反應為核心。

3.2 S-ALI的中醫辨證論治

中醫認為S-ALI病機是正氣虛，邪氣入里化熱，傷營陰，致氣血運行不暢，使熱毒內阻于肺，肺宣發肅降功能受損而成。S-ALI中醫治療優勢明顯，中醫可降低HMGB1/Toll樣受體4（TLR4），進而降低腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等炎性因子，減輕肺組織損傷[12-14]。臨床上中藥能改善S-ALI患者的動脈氧分壓，升高氧合指數，改善肺功能[15]。賴芳等[16]探討了益氣通腑瀉熱法的作用，發現以該法為治療原則的中藥方可改善S-ALI患者的氧合指數，提高患者的呼吸功能，具有肺保護的作用。潘廣濤等[17]也得到了相似的結果。還有研究發現除了中藥湯劑，中藥注射劑例如血必凈注射液同樣能夠減輕S-ALI[18-19]。

3.3 宣白承氣加減方的肺保護作用

宣白承氣加減方是劉清泉教授的經驗方。劉清泉教授認為S-ALI的核心病機為瘀毒互結，損絡傷肺，而肺與大腸相表里，從而導致大腸傳導失司，故導致咳喘與排便不暢共存。宣白承氣加減方組方是以宣白承氣原方為基礎，加用丹參、赤芍等以加強活血通絡之效。這一方劑在臨床上已取得不錯的療效[20]。本研究結果顯示，治療組患者治療后第7天呼吸頻率較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），治療組患者治療后第7天氧合指數較對照組更高、24 h大便量均較對照組多，差異有統計學意義（P＜0.05）。上述結果提示宣白承氣加減方可以改善患者的肺功能，同時輔助通便，與“肺與大腸相表里”的理論相合。本研究結果還顯示，治療組患者治療后第7天WBC、CRP水平較對照組低，APACHE Ⅱ評分較對照組低，血清鐵離子較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示該方可輔助抑制炎癥反應，對膿毒癥的炎癥反應有一定的輔助治療作用。最后，本研究結果顯示治療組患者治療7 d后ALT、SCR與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05），提示該方使用未增加肝臟、腎臟的負擔，具有良好的安全性。

3.4 研究的不足

本研究納入研究指標不夠充分，僅初步判斷宣白承氣加減方存在肺保護作用，故在進一步研究中應繼續擴大樣本量，增加降鈣素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等反映炎癥水平的物質的測量，以更全面地評估該方劑的臨床療效。研究中發現，該方可以在一定程度上影響鐵離子的代謝，猜測該方的肺保護作用可能與抑制鐵死亡通路，促進鐵代謝，從而促進過氧化物清除相關，這有待進一步的動物實驗及藥理學研究加以證實。

綜上所述，宣白承氣加減方可以輔助增加S-ALI患者的氧合指數、降低呼吸頻率、改善肺功能，增加24 h大便量、改善胃腸功能，降低WBC、CRP水平，輔助抑制炎癥反應。同時，該方法未增加肝臟、腎臟負擔，具備一定的安全性。