國內(nèi)外兒童非處方藥（化學(xué)藥品）劑型與規(guī)格的比較分析Δ

張金芬，佟若菲，黃濤，王森怡，楊琳，王洋洋，馬新玲，王曉玲，孫燕燕#（.天津市兒童醫(yī)院/天津大學(xué)兒童醫(yī)院藥劑科，天津 30034；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00045）

非處方藥（over-the-counter drug，OTC）是指不需要憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方，消費者即可自行判斷、購買和使用的藥品[1]。由于其療效好、使用方便已逐漸成為患兒居家藥療的首選。然而，兒童處在生長發(fā)育時期，身體各臟器發(fā)育尚不完善，特別是肝腎的解毒、排毒功能尚不健全，使其對藥物的敏感性相對較強而耐受性又相對較差[2]。研究表明，兒童用藥錯誤發(fā)生率是成年人的2.73倍，且主要發(fā)生在居家藥療過程中[3]。究其原因，主要是因為兒童OTC劑型與規(guī)格的缺乏，導(dǎo)致監(jiān)護者給患兒提供了錯誤的藥物或錯誤的用藥劑量。

我國第七次人口普查結(jié)果顯示，2020年我國大陸0～14歲兒童人口數(shù)已超2.5億，約占全國總?cè)丝跀?shù)的17.95%[4]。我國每年患兒總數(shù)占總患病人數(shù)的20%左右[5]。兒童人口數(shù)及患病人數(shù)始終居高不下。然而，目前全國兒童用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高達12.5%，是成人的2倍，兒科“用藥靠掰，劑量靠猜”的狀況尚未得到有效改善[6]。據(jù)統(tǒng)計，截至2022年6月，我國國產(chǎn)和進口藥品批文總數(shù)為155 560條，其中兒童專用藥批文只有2 930條（占比僅為1.88%），且90%的藥品沒有兒童劑型[7—8]。此外，目前全國僅有10余家制藥企業(yè)生產(chǎn)兒童專用藥，僅占我國制藥企業(yè)的1/600[9]。這些客觀因素增大了兒童居家藥療的難度，由于兒童專用OTC的缺乏，導(dǎo)致家長自行給兒童應(yīng)用成人藥的現(xiàn)象較為普遍。可見，對兒童OTC劑型與規(guī)格的研究迫在眉睫。

本文旨在通過比較我國兒童OTC（化學(xué)藥品）72個單方制劑活性成分對應(yīng)的劑型、規(guī)格與WHO發(fā)布的第8版《WHO兒童基本藥物示范目錄》（8th edition of WHO Model List of Essential Medicines for Children，WHO EMLc）以及美/英/歐（本文指歐盟國家）/日相應(yīng)兒童OTC劑型、規(guī)格的異同，找出目前我國兒童OTC劑型與規(guī)格的不足，為新增我國兒童OTC劑型與規(guī)格提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

本研究資料主要來源于：（1）WHO EMLc；（2）2013年版《中國國家處方集：化學(xué)藥品與生物制品卷（兒童版）》（2013 edition of Chinese National Formulary：Chemicals and Biological Products for Children，CNFc）；（3）國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）官網(wǎng)（http：//www.nmpa.gov.cn）；（4）美國DailyMed藥品信息網(wǎng)站（http：//dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/）；（5）英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局（Medicines&Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）官網(wǎng)（http：//www.gov.uk）、英國電子醫(yī)藥匯編網(wǎng)站（http：//www.medicines.org.uk/emc/）、《英國國家兒童處方集（2021-2022）》（British National Formulary for Children 2021-2022，BNFc）；（6）Drugfuture藥物在線-歐盟EMA 藥品數(shù)據(jù)庫（http：//www.drugfuture.com/ema/）、Drugfuture藥物在線-歐盟HMA藥品數(shù)據(jù)庫（http：//www.drugfuture.com/hma/）；（7）日本藥品和醫(yī)療器械管理 局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）官網(wǎng)（http：//www.pmda.go.jp/english/）、Drugfuture藥物在線-日本上市藥品數(shù)據(jù)庫（http：//www.drugfuture.com/pmda/）。

1.2 分析方法

從NMPA官網(wǎng)篩選出我國兒童OTC，采用Excel 2010軟件對其相應(yīng)的活性成分進行信息提取和統(tǒng)計分析，然后在WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC中檢索相同活性成分；同時采用描述性統(tǒng)計分析方法，對我國兒童OTC的劑型與規(guī)格的現(xiàn)狀進行分析。再以上述檢索到的相同活性成分為檢索對象，檢索在WHO EMLc及美/英/歐/日相關(guān)數(shù)據(jù)庫中該活性成分對應(yīng)的兒童OTC的劑型與規(guī)格；采用描述性統(tǒng)計分析方法，比較我國與WHO EMLc及美/英/歐/日數(shù)據(jù)庫中相同活性成分對應(yīng)的兒童OTC的劑型與規(guī)格的異同。因WHO EMLc只有單方制劑化學(xué)藥，故本研究僅比較兒童OTC單方制劑化學(xué)藥劑型與規(guī)格的異同，不涉及復(fù)方制劑及中成藥。在比較時，均采用的是本文成稿時可獲取到的最新數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果與分析

2.1 活性成分篩選情況

從NMPA網(wǎng)站查詢到1 198個OTC化學(xué)藥品說明書范本，從中篩選出藥品說明書中有兒童用法用量的品種共計267種。經(jīng)信息提取和統(tǒng)計分析，最終得到72個單方制劑活性成分。其中，在WHO EMLc及美/英/歐/日的兒童OTC中共檢索到39個相同活性成分。結(jié)果見表1。

表1 我國兒童OTC與WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC的39個相同活性成分

2.2 我國兒童OTC的劑型與規(guī)格現(xiàn)狀

對我國兒童OTC的72個單方制劑活性成分對應(yīng)的劑型與規(guī)格進行梳理，共計得到34種劑型、216個規(guī)格。其中，口服固體制劑涉及19種劑型（占比為55.88%）、145個規(guī)格（占比為67.13%），其劑型與規(guī)格均占比最高；其次為口服液體制劑，有6種劑型（占比為17.65%）、41個規(guī)格（占比為18.98%）。結(jié)果見表2。

表2 我國兒童OTC 72個單方制劑活性成分對應(yīng)的劑型與規(guī)格統(tǒng)計

2.3 我國兒童OTC與WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC劑型與規(guī)格的比較分析

2.3.1 劑型的比較分析 39個相同活性成分在WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC中共涉及38種劑型。其中，我國兒童OTC的特有劑型有10種，WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC的特有劑型共計16種（已去重）。結(jié)果見表3。

由表3可知，在WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC中查詢到的部分劑型具有兒童使用優(yōu)勢，但在我國尚未有該劑型。如美國特有劑型咀嚼軟糖，其具有生物利用度高、攜帶方便、服用時無須飲水等優(yōu)點，適用于兒童、老人[10]。又如歐盟特有劑型鹽酸氨溴索噴霧劑，其屬于黏膜吸收劑型，患者使用后不易發(fā)生嗆咳、誤吸，且吸收快、無局部刺激、生物利用度高[11]，更適用于低齡兒童。再如英國特有劑型局部皮膚用凝膠劑，因其具有優(yōu)良的成型性、韌彈性以及載藥量大、釋藥性好、無毒、無刺激性的優(yōu)點而適用于兒童，有助于提高兒童用藥依從性[12]。

表3 我國與WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC的39個相同活性成分對應(yīng)的劑型比較

2.3.2 規(guī)格的比較分析 39個相同活性成分在WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC中共涉及258個規(guī)格。其中，我國兒童OTC的特有規(guī)格有107個，WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC的特有規(guī)格共計214個（已去重）。結(jié)果見表4（限于篇幅，選擇部分規(guī)格進行舉例分析）。

表4 我國與WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC的39個相同活性成分對應(yīng)的規(guī)格比較

續(xù)表4

由表4可知，我國與WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC基本都考慮到了兒童小劑量服藥的特殊需求，某些活性成分在WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC中的規(guī)格相對更小，藥品適用年齡段的劃分更為細致。如對乙酰氨基酚栓，在我國兒童OTC中有3種規(guī)格，其中0.125、0.15 g均適用于1～6歲兒童且用法相同，0.3 g適用于6歲以上兒童；在英國兒童OTC中則有4種規(guī)格，其中60 mg適用于1歲以下兒童，125 mg適用于1～5歲兒童，250 mg適用于6～12歲兒童，500 mg適用于10歲以上兒童。規(guī)格的多樣性不僅有利于提高不同年齡段兒童OTC用藥的安全性，還可避免因藥品拆分而導(dǎo)致的劑量不準。并且，口服藥品的小規(guī)格設(shè)置還可避免剩余藥品浪費等問題[13]。某些活性成分在WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC中有較我國兒童OTC更便于兒童使用的單劑量包裝，如氫溴酸右美沙芬糖漿劑。單劑量包裝對藥物劑量進行了精確定量，可以防止因錯誤的用藥劑量而影響藥物療效[14]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，少數(shù)活性成分在國內(nèi)外對應(yīng)藥品中的劑型與規(guī)格一致，但我國未將其納入兒童OTC，而英/歐已納入（表5）；并且，個別活性成分在我國與WHO EMLc及美/英/歐/日對應(yīng)兒童OTC中的劑型與規(guī)格差異較大。如鹽酸西替利嗪，我國兒童OTC只有片劑（10 mg）1種劑型和規(guī)格，而在WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC中有7種劑型、13個規(guī)格。

表5 我國未納入而英/歐已納入兒童OTC的相同活性成分對應(yīng)的同種劑型或規(guī)格

3 討論與建議

3.1 加快制定我國兒童OTC目錄并動態(tài)調(diào)整

兒童作為我國用藥需求較大的群體，其用藥安全一直受到關(guān)注。然而，目前我國仍然存在著兒童專用藥不足、劑型與規(guī)格缺乏的情況，由此導(dǎo)致了兒童不合理用藥及藥品不良反應(yīng)。2021年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告顯示，發(fā)生藥品不良事件的患者群體中，14歲以下兒童占8.4%[15]。WHO自2007年起公布第1版EMLc，迄今為止已更新7次，現(xiàn)行版本為2021年公布的第8版；而我國尚無兒童用藥目錄，特別是兒童OTC目錄。OTC因使用方便而被越來越多的家長作為兒童居家藥療的首選，但由此引發(fā)的不良反應(yīng)也越來越多。研究表明，89.4%的家庭存在兒童用藥安全隱患[16]。因此，建議有關(guān)專家和部門可參照WHO制定兒童基本藥物清單的經(jīng)驗，以NMPA網(wǎng)站檢索到的我國兒童OTC為基礎(chǔ)，制定我國兒童OTC目錄，梳理出適合兒童使用的OTC，并明確其用法用量、注意事項等內(nèi)容，指導(dǎo)患兒家長合理使用OTC；同時，根據(jù)NMPA關(guān)于OTC的遴選、轉(zhuǎn)換及注冊的最新通知及時更新目錄。

3.2 加大兒童OTC劑型與規(guī)格的研發(fā)政策支持力度

目前我國對兒童藥物研發(fā)的優(yōu)惠政策相比之前雖已取得了較大進展，但與美國、歐盟和日本相比，鼓勵兒童用藥研發(fā)的政策無論是從范圍、力度還是細節(jié)方面均存在較大差距，因此無法有效調(diào)動制藥企業(yè)的積極性，使得目前兒科用藥不足以滿足醫(yī)療需求，不得不使用成人藥物，由此帶來了極大的安全隱患。關(guān)于藥物研發(fā)政策，國外有許多經(jīng)驗值得我們借鑒學(xué)習(xí)，如美國FDA在2002年發(fā)布的《最佳兒童藥品法案》和2003年發(fā)布的《兒科研究平等法案》相互補充，采用“自愿與強制相結(jié)合”的策略鼓勵企業(yè)開展兒科藥物研發(fā)。又如日本通過兒童藥價格加算政策提高兒童用藥價格，激勵企業(yè)研發(fā)兒童藥物；同時成立兒童藥物工作組，以加強與國外藥物監(jiān)管機構(gòu)在兒童藥物方面的合作，以及與國內(nèi)藥品研發(fā)機構(gòu)之間的信息互通[17]。再如歐盟于2007年通過《兒科藥品管理條例》，確立了歐盟兒童藥品注冊審批制度框架基礎(chǔ)，同時出臺了多項支持企業(yè)研發(fā)的有效措施，包括成立兒科藥品委員會，由其為申請人提供無償?shù)膬嚎朴盟幵囼炗媱澰O(shè)計和操作建議等[18]。而我國目前的藥物研發(fā)政策均為激勵性政策，雖有一定成效，但無法完全調(diào)動企業(yè)研發(fā)兒童藥物的積極性[19]。因此，我國可借鑒國外相關(guān)政策法規(guī)及其實施過程中的先進經(jīng)驗，盡快出臺適合我國國情的兒童藥物研發(fā)激勵政策，鼓勵企業(yè)結(jié)合兒童特殊的生理特點，大力研發(fā)適合兒童使用的劑型；同時，考慮不同年齡段和體質(zhì)量患兒的用藥需求，納入更多的小規(guī)格藥品，并細化藥品規(guī)格，以滿足兒童用藥的不同需求。

3.3 開展不同年齡段兒童藥物劑型需求的相關(guān)研究

不同年齡段兒童不僅對藥物規(guī)格的需求不同，使用劑型的能力也存在顯著差異，因此需要結(jié)合各年齡段兒童的生理特點和發(fā)育情況，針對不同年齡段兒童使用不同劑型的藥物。歐洲藥物評價局將兒童生長時期分為5個階段，并針對不同年齡段兒童的生理與心理發(fā)展特征，推薦不同的藥物劑型，以提高兒童用藥的依從性，全面、細致地為兒童藥物劑型的研發(fā)和生產(chǎn)提供方向[20]。而我國目前尚無關(guān)于不同年齡段兒童藥物劑型需求的研究。因此，建議在我國開展相關(guān)研究，并根據(jù)研究結(jié)果科學(xué)合理地指導(dǎo)企業(yè)根據(jù)不同年齡段兒童的用藥需求開發(fā)不同的劑型，以填補市場空缺，保證兒童用藥的可及性。

4 結(jié)語

我國兒童OTC目前仍存在著劑型單一、規(guī)格匱乏的現(xiàn)象；WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC的劑型與規(guī)格相對更豐富且更適合兒童使用。在藥物劑型方面，WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC中的咀嚼軟糖、局部皮膚用凝膠劑、口服液體噴霧劑等劑型更適用于兒童；在規(guī)格方面，WHO EMLc及美/英/歐/日兒童OTC中的藥品規(guī)格適用年齡段的劃分更為細致。此外，少數(shù)活性成分對應(yīng)的劑型與規(guī)格在我國未納入兒童OTC，而英/歐已納入。我國應(yīng)借鑒WHO及國外兒童OTC的先進經(jīng)驗，加大對兒童OTC劑型與規(guī)格的研發(fā)。