臨床藥師參與1例新生兒播散性Ⅱ型單純皰疹病毒感染的藥學會診Δ

李娜，鄒澤，彭發兵，王鑫，李飛，謝欠#（.重慶市黔江中心醫院藥學部，重慶409099；.重慶市黔江中心醫院新生兒科，重慶 409099；.重慶市黔江中心醫院產科，重慶 409099）

單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）屬皰疹病毒科α亞科，是一種嗜神經性雙鏈DNA病毒，可分Ⅰ型和Ⅱ型，主要侵犯皮膚、黏膜和神經組織[1]。新生兒HSV感染少見，該病在全球活產兒中的平均發病率約為1/20 000～1/3 000，主要由Ⅱ型HSV引起（占75%～80%）[2]。新生兒Ⅰ型和Ⅱ型HSV感染的臨床表現相似，但后者的預后較差[2]，若未及時給予抗病毒治療，病死率高達60%[3]，且幸存者中約60%有神經系統后遺癥[4]。新生兒HSV感染按臨床表現又可分為皮膚-眼-口腔感染、中樞神經系統感染和播散性感染[4]，其中播散性感染是最嚴重的類型，在新生兒HSV感染中占25%[2]。與細菌性膿毒癥相似，新生兒播散性HSV感染的臨床表現無特異性，可致多系統受累，易被誤診或漏診，若未予抗病毒治療，病死率約為85%[5]；若按目前推薦的方案進行抗病毒治療，存活率可提高約70%，但約15%有神經系統后遺癥[2]。2020年10月我院收治了1例首發癥狀為發熱且不伴皮膚黏膜受累表現的新生兒播散性Ⅱ型HSV感染患者，臨床藥師通過全面評估患兒病情，了解患兒母親病史和用藥情況，分析患兒感染的部位、嚴重程度、病原體，為臨床診治提供了重要參考；又通過查閱文獻資料，協助臨床醫師為患兒制定了基于循證證據的個體化用藥方案和監護計劃，獲得了良好的效果。現對臨床藥師參與該例患兒HSV感染的診治過程進行分析，以期為臨床新生兒抗HSV的診治提供經驗。

1 病例診治經過

患兒，女，5 d，身高50 cm，體質量2.71 kg。因“發熱2 d”于2020年10月14日收入我院。患兒系G1P1（第1胎第1產），孕39+2周，因“胎兒窘迫”行剖宮產娩出，無胎膜早破史，羊水無糞染，出生后1、5、10 min的新生兒Apgar評分均為10分，出生后無窒息史。入院前2 d患兒出現發熱，最高體溫40℃，有鼻阻，顏面部和軀干皮膚輕微黃染，其他未見異常；于外院使用哌拉西林他唑巴坦等治療（具體不詳）2 d仍反復發熱，遂轉至我院新生兒科住院治療。入院時患兒反應差，混合喂養，吸吮有力，大小便正常。入院查體：體溫39℃，脈搏146次/min，呼吸67次/min，血壓75/47 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；膚色欠紅潤，顏面部、軀干皮膚輕微黃染，雙側鞏膜輕微黃染，口唇微紺；聽診雙肺呼吸音粗，未聞及濕啰音及哮鳴音。輔助檢查：凝血象示凝血酶原時間14.8 s、部分凝血活酶時間47 s，血常規示白細胞9.26×109L-1、中性粒細胞比率72.4%、淋巴細胞比率16.2%，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）34.69 mg/L，降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.92 ng/mL，血氣分析示氧分壓51 mmHg、氧飽和度86%，肝腎功能示谷丙轉氨酶36.9 U/L、谷草轉氨酶142 U/L、總膽紅素152.2 mol/L、血肌酐31 μmol/L，電解質示血清鐵5.8 μmol/L、血清鈣2.15 mmol/L。患兒既往無藥物和食物過敏史。

入院診斷：新生兒肺炎、新生兒敗血癥？新生兒顱內感染？

患兒入院后予哌拉西林他唑巴坦0.2 g，q8 h靜脈泵注抗感染及吸氧、補液等治療。2020年10月15日復查白細胞7.84×109L-1、中性粒細胞比率66.2%、淋巴細胞比率29.2%、CRP 35.02 mg/L、PCT 1.73 ng/mL，腦脊液檢查示葡萄糖4.45 mmol/L、蛋白1.16 g/L、白細胞12×106L-1，優生5項檢測示弓形蟲抗體IgM、風疹病毒抗體IgM、巨細胞病毒抗體IgM、Ⅰ型單純皰疹病毒抗體IgM、Ⅱ型單純皰疹病毒抗體IgM均呈陰性，呼吸道病毒檢測呈陰性，鼻腔分泌物細菌培養呈陰性，肺炎支原體+沙眼衣原體DNA檢測呈陰性，心臟彩超示房間隔卵圓孔未閉、房間隔缺損，胸片示新生兒肺炎征象。臨床繼續維持原用藥方案。

2020年10月16日，患兒反復發熱，臨床醫師請臨床藥師會診（第1次會診），會診目的：（1）患兒抗感染治療方案如何調整，是否使用特殊使用級抗菌藥物；（2）新生兒治療藥物的監護及指導。臨床藥師詢問病史得知患兒母親分娩前2 d有發熱病史，現于我院產科住院治療。臨床藥師隨即到產科詳細了解患兒母親的病史和用藥情況，發現其不僅近期有發熱史，而且有口唇皰疹，經抗病毒治療后皰疹已結痂（圖1），目前已退熱。臨床藥師會診后建議：（1）患兒發熱與其母親近期發熱和口唇皰疹病史很可能相關，考慮患兒存在新生兒HSV感染可能，建議完善病毒相關檢測，警惕中樞神經系統感染。（2）完成病毒相關檢測采樣后，即刻予患兒靜脈注射阿昔洛韋20 mg/kg，q8 h經驗性抗病毒治療。由于新生兒使用阿昔洛韋最常見的不良反應為粒細胞減少和腎毒性，用藥期間需密切監測患兒中性粒細胞計數和腎功能。（3）患兒轉氨酶明顯升高，可給予還原型谷胱甘肽等保肝降酶藥物治療。臨床醫師采納臨床藥師意見，給予相應藥物（表1）及輔助檢查（表2）。使用阿昔洛韋抗病毒5 d后，患兒未再發熱，背部出現3粒散在分布的綠豆大小的皰疹，無破潰；繼續治療2 d后，背部皰疹逐漸干燥、結痂。

表1 患兒治療過程中主要藥物使用情況

表2 患兒住院期間體溫及主要輔助檢查結果

圖1 患兒母親口唇皰疹圖

2020年11月1日（靜脈用阿昔洛韋15 d后），患兒背部皰疹結痂脫落，無新發皰疹，病情穩定。臨床醫師再次請臨床藥師會診（第2次會診），會診目的：（1）是否停用阿昔洛韋；（2）患兒后續藥物治療方案和監護計劃。臨床藥師會診建議：（1）患兒已確診為新生兒播散性Ⅱ型HSV感染，雖然當日口腔分泌物PCR檢測Ⅱ型HSV DNA已轉陰，但仍應繼續靜脈使用阿昔洛韋直至完成21 d 的推薦療程[2，6-7]，之后口服阿昔洛韋 300 mg/m2，q8 h，療程6個月；（2）患兒口服阿昔洛韋期間，應在服藥后第2周、第4周及之后的每月監測1次中性粒細胞計數和腎功能；（3）因新生兒播散性Ⅱ型HSV感染易致神經系統后遺癥，囑患兒家屬按文獻[4，6]推薦的復診時間（12月齡）按時復診以評估患兒神經系統發育等情況。臨床醫師采納臨床藥師建議，患兒家屬同意治療方案，于2020年11月7日帶藥出院。出院診斷：新生兒播散性Ⅱ型HSV感染、新生兒肺炎、新生兒肝炎綜合征、先天性心臟病（卵圓孔未閉、房間隔缺損）。

2020年11月21日（出院2周）復診，患兒一般情況好，皰疹未復發，血常規和腎功能正常。

2020年12月5日（出院4周）復診，患兒一般情況好，皰疹未復發，血常規和尿常規正常，腎功能示血肌酐81 μmol/L、血尿素7.1 mmol/L，泌尿系彩超未見異常，考慮阿昔洛韋引起腎功能異常可能，遂停藥。1周后復查腎功能正常，臨床藥師囑患兒家屬密切關注患兒病情和生長發育情況，并增加隨訪頻次，分別于患兒6月齡、12月齡時復診以評估其神經系統發育等情況。

2021年4月8日（患兒6月齡）復診，患兒皰疹未復發，貝利嬰幼兒發展量表評分示智力發展指數115、運動發展指數110，發展狀況相當于7月齡的兒童。臨床藥師囑在其12月齡時再次復診以評估其神經系統發育等情況。

2021年10月8日（患兒12月齡）復診，患兒皰疹未復發，貝利嬰幼兒發展量表評分示智力發展指數118、運動發展指數115，發展狀況相當于13月齡的兒童。患兒2次貝利嬰幼兒發展量表評分均提示其智力和運動發展為中上水平，未出現神經系統后遺癥。

2 臨床藥師會診分析

2.1 抗感染治療分析

患兒入院診斷為“新生兒肺炎、新生兒敗血癥？新生兒顱內感染？”，生化指標（中性粒細胞比率、CRP和PCT均升高，淋巴細胞比率降低）、胸片（新生兒肺炎征象）、臨床表現（發熱、氣促、反應差、口唇發紺、雙肺呼吸音粗）均提示存在細菌感染的可能。由于哌拉西林他唑巴坦對多數革蘭氏陽性和革蘭氏陰性的需氧及厭氧菌均有殺菌作用，對大多數產β-內酰胺酶細菌亦有效，可覆蓋新生兒最常見的金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和陰溝腸桿菌等致病菌，且能夠透過血腦屏障，故入院后經驗性使用限制使用級的廣譜抗菌藥物哌拉西林他唑巴坦抗感染治療合理。

患兒入院前在外院使用哌拉西林他唑巴坦2 d，入院后繼續使用2 d，仍反復發熱，分析其病情無好轉的原因可能為：（1）外院哌拉西林他唑巴坦的用法用量不詳，不排除劑量或頻次不足的可能；（2）哌拉西林他唑巴坦說明書對2個月以下的兒童無推薦劑量，該例患兒（體質量2.71 kg）入院后參考2～9月齡兒童推薦劑量使用哌拉西林他唑巴坦（80/10 mg/kg，q8 h）0.2 g，q8 h的用法用量合理，但療程不足48 h；（3）患兒血常規示白細胞計數無異常，腦脊液檢驗無明顯異常，呼吸道細菌、病毒和非典型病原體檢查均為陰性，與細菌性肺炎、血流感染和顱內感染的常見實驗室和病原檢查結果不相符，提示患兒疾病為非典型的細菌感染，可能同時合并其他病原體感染；（4）患兒母親近期有口唇皰疹史，使用阿昔洛韋抗病毒治療后好轉，考慮患兒可能存在與其母親相關的HSV感染。

基于患兒當時病情較重，盡管臨床藥師考慮HSV感染可能性大，也不能完全排除同時合并細菌感染，且新生兒病毒性肺炎常易繼發細菌感染，故建議可暫時續用哌拉西林他唑巴坦，根據病情變化及時調整方案；因病因未明，建議不宜使用特殊使用級抗菌藥物抗感染。

2.2 抗病毒治療分析

2.2.1 經驗性抗病毒治療指征 臨床藥師在會診時考慮該患兒為不伴皮膚黏膜受累表現的播散性HSV感染可能性大，建議臨床醫師完善病毒相關檢查，同時給予積極經驗性抗病毒治療。理由如下：（1）患兒于出生后2周內發病，以發熱為首發癥狀，熱峰38～40℃，間斷持續5 d，其母親行剖宮產分娩前有發熱和口唇皰疹病史，考慮患兒出生后接觸母親感染HSV，同時也不排除合并胎盤途徑感染的可能，與文獻[2，4，8]報道的播散性HSV流行病學特征一致。（2）患兒臨床表現與細菌性膿毒癥類似，但白細胞計數無升高，經廣譜抗菌藥治療后無好轉，與文獻[8-9]報道的臨床特點相符。（3）新生兒HSV感染時血液微量元素存在一定的失衡[10-11]，該患兒血清鐵較正常值明顯降低，血清鈣也低于正常值。（4）若HSV感染發生在妊娠期，可出現患兒早產、低體質量、動脈導管和卵圓孔未閉等多種先天性畸形[12-14]，該患兒心臟彩超示房間隔卵圓孔未閉、房間隔缺損，提示其可能同時經胎盤途徑感染HSV。（5）新生兒播散性HSV感染主要累及肺、肝臟、心臟、腎上腺等，以肝臟受累最為常見[2，8，15]，臨床表現為發熱、呼吸窘迫、肺炎，大多數患兒肝酶升高，嚴重者出現膿毒癥樣表現，部分出現彌散性血管內凝血[2]，伴或不伴皮膚黏膜、中樞神經系統受累[4，8]，即使接受抗病毒治療，其死亡風險也高達30%[16]。轉氨酶水平可作為HSV感染早期評估病情嚴重程度的指標[17]，轉氨酶大幅升高但凝血功能尚未出現嚴重異常時，為播散性HSV感染患兒發生肝衰竭前的治療“黃金窗口期”，在此期間及時干預，可有效阻斷病情發展為肝衰竭[8]。該患兒入院時轉氨酶明顯升高，伴發熱、氣促、唇周發紺、精神反應差，且影像學檢查示肺炎和心臟畸形，考慮其很可能為累及肝、肺、心臟的新生兒播散性HSV感染。（6）雖然該患兒暫無明顯神經系統異常臨床癥狀，腦脊液檢驗結果尚不支持中樞神經系統感染，但由于Ⅱ型HSV感染中樞神經系統的患兒可能出現發育遲緩、癲癇、失明和認知障礙，其中50%的新生兒在1歲時會有中度到重度的神經系統異常[16]，因此，除應完善血液HSV DNA等檢查外，還應完善腦脊液HSV DNA檢查，警惕病情進展出現中樞神經系統感染。PCR是新生兒HSV DNA檢測推薦使用的方法，但PCR檢測有時存在假陰性的情況[8，18]，對于疑似HSV感染的患兒，單次病原學陰性結果不能排除HSV感染，必要時可重復檢測，以免漏診。（7）由于延遲開始治療與不良預后有關，故早期治療對降低患者死亡率和減少其神經系統后遺癥的發生至關重要，尤其是對出生后14 d內的新生兒。對于臨床高度懷疑診斷的患兒，完成病毒相關檢測采樣后應即刻治療，且治療應盡量在HSV播散到全身或在中樞神經系統進行大量復制前開始，以達到最佳療效[2]。

2.2.2 抗病毒藥物選擇 （1）傳統抗病毒藥物阿昔洛韋及其類似物為核苷類似物，病毒中的胸苷激酶可介導阿昔洛韋在細胞內磷酸化，從而抑制HSV DNA聚合酶，阻止病毒DNA合成[19]，能部分降低HSV傳播風險但不能完全抑制病毒脫落。此類藥物中，阿昔洛韋是目前治療新生兒HSV感染的首選藥物[2，6-7]。在感染早期靜脈用阿昔洛韋（20 mg/kg，q8 h）治療至關重要，其對皮膚-眼-口腔感染的療程為14 d，對中樞神經系統或播散性感染的療程為21 d[2，7]。Kimberlin等[6]通過2項平行、雙盲、隨機、對照試驗發現，感染HSV的新生兒在靜脈用阿昔洛韋治療14～21 d后，繼續口服阿昔洛韋（300 mg/m2，q8 h）序貫治療6個月，皮膚-眼-口腔感染的患兒皰疹復發減少，中樞神經系統感染的患兒神經系統后遺癥發生減少。Samies等[7]也認同Kimberlin等[6]的研究結論。邵肖梅等[2]提出，中樞神經系統或播散性感染的患兒在靜脈使用阿昔洛韋后應繼續上述序貫治療。伐昔洛韋和泛昔洛韋的口服生物利用度優于阿昔洛韋，但文獻[8，20]推薦HSV感染急性期應靜脈用藥。美國兒科學會傳染病委員會建議，當注射用阿昔洛韋不可用時，對于疑似或確診的新生兒HSV感染，可靜脈注射更昔洛韋6 mg/kg，q12 h作為替代治療的一線方案[21]。

（2）膦甲酸鈉是一種焦磷酸酯類似物，可抑制HSV DNA聚合酶，但由于具有副作用大、口服生物利用度差等特點，使其臨床應用受限[8]。對于阿昔洛韋短缺或耐藥的中樞神經系統或播散性新生兒HSV感染，靜脈注射膦甲酸鈉60 mg/kg，bid可作為替代治療的二線方案[21]。

（3）HSV特異性解旋酶-引物酶復合物抑制劑普瑞利韋和阿米那韋與核苷類似物不同，其無須通過磷酸化激活，可抑制病毒DNA合成，對核苷類似物耐藥病毒株有效[20，22]。

綜上，考慮該患兒為播散性HSV感染可能性大，暫無阿昔洛韋使用禁忌，結合阿昔洛韋說明書要求（每次靜脈滴注時間在1 h以上且配制藥液濃度不超過7 g/L），以及患兒體質量（2.71 kg）和體表面積（0.19 m2），臨床藥師建議：首先給予阿昔洛韋20 mg/kg，q8 h，即注射用阿昔洛韋0.054 g+5%葡萄糖注射液12 mL，靜脈泵注，10 mL/h，q8 h，療程21 d；之后繼續口服阿昔洛韋300 mg/m2，q8 h，療程為6個月。

2.2.3 阿昔洛韋治療新生兒HSV感染的不良反應監護 新生兒使用阿昔洛韋最常見的不良反應為中性粒細胞減少[2]，治療中應密切監測患兒的白細胞。靜脈使用阿昔洛韋期間應每周監測2次，口服阿昔洛韋期間應在服藥后第2周、第4周及之后的每月監測1次[7]，若中性粒細胞計數低于0.5×109L-1，則應減少阿昔洛韋劑量或使用粒細胞集落刺激因子[2]。同時，還需關注阿昔洛韋的腎毒性。阿昔洛韋溶解度為2.5 mg/mL，容易在腎小管析出結晶，引起晶體腎病[23]。另外，阿昔洛韋的中間代謝產物對近端腎小管細胞還具有直接的毒性作用[24]。有研究顯示，在3個月～12歲的兒童中，靜脈注射阿昔洛韋20 mg/kg，q8 h導致的急性腎功能損傷發生率為13.4%[25]。口服阿昔洛韋也可導致腎功能受損。一項研究評估了1個月～11歲的兒童口服伐昔洛韋（阿昔洛韋左旋纈氨酸酯）的藥動學，結果提示年齡小于3個月的兒童體內的藥物清除率較低，發生腎毒性的風險可能更高[26]。因阿昔洛韋主要經腎小球濾過和腎小管分泌排泄，腎小管受損患者的阿昔洛韋排泄受阻，易繼發神經毒性反應[24]。因此，在阿昔洛韋治療期間，應囑患兒攝入充足的水，防止藥物沉積于腎小管內；同時，需仔細監測患兒有無腎功能衰竭征兆和癥狀，監測其尿常規和腎功能，一旦出現異常應立即停藥。本例患兒靜脈用阿昔洛韋期間未出現不良反應；出院后口服阿昔洛韋第4周出現血肌酐和尿素升高，停藥1周后恢復正常，之后未再服藥，也無明顯異常表現，故未再復查中性粒細胞計數和腎功能。根據世界衛生組織烏普薩拉監測中心建議使用的Karch-Lasagna藥品不良反應關聯性評價方法[27]，該患兒出現血肌酐和尿素升高“很可能”為阿昔洛韋引起的不良反應。

3 結語

HSV具有較高的病死率和致殘率，若能盡早發現，則患兒有望治愈，但因該病的臨床表現無特異性，易被誤診或漏診。臨床藥師參與本例首發癥狀為發熱且不伴皮膚黏膜受累表現的新生兒播散性Ⅱ型HSV感染病例的藥學會診，通過全面評估患兒病情，到產科了解患兒母親病史和用藥情況，分析患兒感染的部位、嚴重程度和病原體，為臨床提供了重要診療線索；通過查閱文獻資料，協助臨床醫師為患兒制定了基于循證證據的個體化用藥方案和監護計劃，使患兒接受了及時的抗病毒治療，預后良好。此外，由于臨床藥師的干預，還避免了特殊使用級抗菌藥物的不合理使用，降低了患兒的藥物治療費用。

越來越多的研究顯示，臨床藥師通過與患者家屬溝通，了解患者既往用藥史，在用藥風險評估、個體化給藥方案制定等方面與臨床治療團隊協作配合，可幫助臨床醫師解決妊娠期婦女或嬰幼兒等特殊人群的藥物治療難題[28-29]；同時，通過充分收集藥物的循證醫學資料，可以不斷更新制定治療方案所需的證據，使藥物的使用更合理[30]，為患者爭取更好的治療結局。總之，臨床藥師只有形成有臨床思維、有充分循證依據的方案，才能做到治療有效、臨床接受、患者滿意，達到最佳收益-風險比，進而體現出臨床藥師的職業價值。