基于腸道菌群探討中醫藥從脾胃論治膝骨關節炎*

周麒，謝心軍

1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208； 2.湖南中醫藥大學附屬第一醫院，湖南 長沙 410007

膝骨關節炎是一種多發于老年人的慢性退行性疾病。相關研究顯示，我國膝骨關節炎的患病率達18%[1]。該病以膝關節疼痛腫脹、上下樓或起立行走時膝關節酸痛為主要癥狀，嚴重者會導致畸形殘變，給患者和家庭帶來沉重負擔。中醫將該病歸屬于“痹證”范疇[2]。目前，對于膝骨關節炎的治療主要有非手術治療和手術治療兩種[3]。其中，非手術治療以口服非甾體抗炎藥、阿片類鎮痛藥為主，但有研究指出，長期口服這些藥物會引起胃腸反應，甚至誘發胃出血及胃潰瘍穿孔等癥狀[4-5]，而手術治療主要針對非手術治療效果不佳或病情加重的患者，以關節鏡手術、截骨矯形術、人工關節置換術為主，治療成本高、創傷大，患者接受度不高，故目前仍以非手術方式治療為主[6-7]。長期臨床研究證實，中醫藥在膝骨關節炎的治療中具獨具優勢，能夠通過調節脾胃干預腸道菌群，影響疾病的發展[8]。

基于腸道菌群的研究論證了腸道菌群和脾胃之間的相關性，使“脾虛”理論和“腸道菌群—微環境改變—膝骨關節炎”漸進關系具有了類比性和系統化的條件，但這種漸進關系仍需更深層次的系統闡述。

1 腸道菌群的現代研究

腸道菌群是人體最大的微生物群，正常人體內有超過1 014個微生物與人體共生[9-10]，多達 400～500種，主要有共生菌、致病菌、條件致病菌3類[11]。正常情況下，這些菌群可共同參與機體多項生理功能，與機體共同維持動態平衡[12-13]，當這種穩態受到刺激，如濫用抗生素、飲食結構改變、產生疾病等，會導致菌群結構發生改變，機體免疫力下降，易導致疾病的發生。而機體這種動態平衡被打破，亦可能會誘發原有疾病，甚至引發器官性病變[14]。因此，腸道菌群的穩態對維持機體健康十分重要，許多學者認為，腸道菌群是“人體的第二基因庫”“超級生物體”“人體最大的分泌器官”[15-16]。

2 脾胃與腸道菌群的相關性

《素問·經脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾；脾氣散精，上歸于肺；通調水道，下輸膀胱。水精四布，五經并行。”《素問·靈蘭秘典論》言：“脾胃者，倉廩之官，五味出焉。”中醫認為，脾胃為后天之本，脾主運化，胃主受納腐熟，兩者納運相成，共同促進水谷精微和津液吸收、轉輸至全身各臟腑，因此，中醫認為脾胃為氣血生化之源[17]；脾氣主升，胃氣主降，二者氣機升降相因，影響人體消化系統的機能。中醫名家李杲在《脾胃論》中提出“內傷脾胃，百病由生”的觀點，認為脾胃作為后天之本，其功能的紊亂失調是導致人體多種疾病發生的根源[18]；“五臟六腑之精氣皆稟受于脾”更是直接說明了脾乃人體五臟六腑精氣之源，綜合歷代中醫名家臨床經驗發現，脾胃功能失常患者易出現腹痛腹瀉、精神不振、食欲不振、便秘、甚至消瘦等癥狀。現代研究發現，腸道菌群紊亂患者會出現類似癥狀，這兩者在臨床病理表現上頗為相似[19]。

隨著現代科學技術的發展，越來越多臨床和藥理研究都證明了腸道菌群和脾胃功能在生理和病理上互相影響[20-21]。陳碩等[22]在研究脾虛痰濕癥代謝綜合征患者腸道菌群時發現，腸道菌群的改變可以加重脾虛痰濕癥，導致脾胃功能紊亂。黃文武等[23]進行番瀉葉灌胃致脾虛大鼠造模并以四君子湯及單味藥干預。造模后，大鼠雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、梭桿菌等的數量發生改變，經過藥物干預，與模型組比較，白術組、四君子湯組、整腸生顆粒組、茯苓組、人參組大鼠糞便中總短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和乙酸、丙酸、丁酸檢測指標均顯著升高。研究結果顯示，四君子湯對改善脾虛大鼠腸道微生態有積極作用。張星星等[24]通過對腹瀉型腸易激綜合征患者的雙歧桿菌與腸桿菌進行測定，計算雙歧桿菌數值與腸桿菌數值之比，提示腹瀉型腸易激綜合征患者抵抗病原菌侵襲能力比正常人低，證明健脾疏肝方聯合針灸治療能夠調節腸道菌群豐度，增加有益菌腸道定植力，效果相較于陽性對照組更好。

腸道菌群和脾胃功能緊密聯系，健脾類中藥可通過調理脾胃而調節腸道菌群失衡，維持腸道微環境穩態，改善機體癥狀，此亦為中醫從脾胃論治腸道菌群紊亂的現代生物學基礎。

3 腸道菌群與膝骨關節炎的關系

研究發現，骨關節炎的發生不僅是簡單的關節軟骨退行性病變，而是一種慢性系統性免疫炎癥性疾病[25-29]。腸道菌群失調可影響機體免疫力，從而引起全身性的炎癥反應，腸道菌群通過“免疫-炎癥”參與多種疾病的病理過程，膝骨關節炎正是其中較為典型的一種[30-32]。膝骨關節炎患者膝關節的長期疼痛與機體長期處于炎癥反應中有關，有研究證明，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)等炎癥因子可加速軟骨基質降解，破壞軟骨組織，誘導軟骨細胞凋亡[31，33-34]。

腸道菌群分泌的小分子物質，如肽聚糖類脂多糖、細菌DNA片段等，可通過腸道內皮細胞屏障間隙進入循環系統，分布于全身組織，刺激機體產生局部炎癥反應[35-36]。國外相關研究發現，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是腸道革蘭陰性菌細胞壁的主要成分，又被稱為內毒素[37-38]。正常情況下，適量的LPS可激活機體正常免疫功能，維持機體微環境穩態[39-40]。當腸道菌群紊亂時，條件致病菌增多，產生大量LPS，進入血液中，引發內毒素血癥，過度激活機體免疫系統，引發嚴重免疫炎癥反應甚至是全身炎癥反應綜合征[41-44]。研究發現，骨關節炎患者關節液存在LPS，血液或關節液中LPS的水平與骨關節炎的嚴重程度呈正相關，提示LPS可能直接參與骨關節炎的病變過程，故認為LPS是骨關節炎形成和發展潛在的重要危險因素，可將其作為評價骨關節炎嚴重程度的生物標志物[45-46]。有學者通過對膝骨關節炎大鼠腸道菌群的研究發現，膝骨關節炎大鼠腸道菌群發生了顯著變化，結腸炎癥反應增強，機體全身炎癥水平相應提高，證實了腸道菌群和膝骨關節炎的特殊關系。另有研究發現，膝骨關節炎患者體內寡養單胞菌屬、黃單胞菌屬等18種菌群含量明顯高于正常人，而寡養單胞菌屬和黃單胞菌屬能夠顯著區分輕重型膝骨關節炎[47]。

綜上，腸道菌群及其代謝產物與膝骨關節炎密切相關，且兩者雙向影響。腸道菌群可作為研究中醫治療膝骨關節炎新的切入點。

4 脾胃與膝骨關節炎的關系

4.1 從脾胃論治膝骨關節炎的古代文獻研究《素問直解》曰：“痹，閉也，血氣凝澀不行也。有風寒濕三氣之痹，有皮肌脈筋骨，五臟外合之痹……榮衛流行，則不為痹。痹之為病，或痛，或不痛，或不仁，或寒或熱，或燥或濕，舉而論之，故曰痹論。”提出痹證的基本病機為氣血運行不暢致經絡阻滯[48]，并對痹證進行定義和分類，這和一些學者所提痹證關鍵病機在于氣機阻滯、氣血運行代謝功能失調的理論相契合。《素問·太陰陽明論》曰：“四肢皆稟氣于胃，而不得至經，必因于脾，乃得稟也。”說明四肢的正常生理運動離不開脾胃化生的水谷精微和升清降濁功能，一旦脾胃衰微，就會氣機失常，肢體關節失去濡養，從而導致痹癥的發生[18，49]。

《素問·評熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”《濟生方·痹》云：“皆因體虛，腠理空虛，受風寒濕氣而成痹也。”《類證治裁》曰：“諸痹，良由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內襲。”機體腠理不密，營衛之氣虧虛，經絡關節易遭受邪毒的侵襲，發生痹證。因此，膝骨關節炎發生的根本原因為脾胃功能失調導致五臟六腑精氣不足，氣血生化不足，經脈關節難以濡潤。

4.2 從脾胃論治膝骨關節炎的現代研究目前，臨床尚欠缺能夠有效控制和徹底逆轉膝骨關節炎的治療方案[50]，而非藥物療法因具有安全性較高、緩解患者疼痛、改善功能活動、經濟便捷等優點[12，51]，已逐漸成為治療膝骨關節炎的首選，臨床實踐指南亦將非藥物療法放在首位。大量臨床數據表明，通過調理脾胃改善膝骨關節炎具有較好的臨床療效。有研究者以“益氣健脾，活血通絡”改善膝骨關節炎癥狀，結果顯示，中藥組(益氣健脾治療組)有效率高于西藥對照組(P<0.05)，且中藥組的疼痛視覺模擬評分及中醫癥狀積分顯著下降，證明中藥組的治療效果較好[52]。王健等[53]以薏苡仁湯健脾治療膝骨關節炎，證實經過3個月及以上的中藥治療后，患者疼痛視覺模擬評分及中醫癥狀積分顯著下降，療效優于西醫對照組，且疼痛復發率低于西藥組(P<0.05)。

越來越多醫家通過調理脾胃治療膝骨關節炎[50，54]，如盧敏教授針對膝骨關節炎提出“虛瘀毒”理論，強調補益氣血調理脾胃的重要性，通過分析其治療膝骨關節炎的用藥經驗發現，盧敏教授喜用黃芪等補脾益氣藥物，治療上注重內外同治，表明調理脾胃對于膝骨關節炎的重要性[55]。葉海教授提出“經緯辨證”理論，闡述了脾胃功能失調對于膝骨關節炎的影響，臨床多以黃芪、陳皮等治療膝骨關節炎[56]。劉健教授則用清熱利濕、健脾通絡法治療急性期膝骨關節炎，強調顧護脾胃，常以山藥、薏苡仁、陳皮、麥芽等藥物健脾除濕[57]。嶺南骨傷名家黃憲章教授亦提出膝骨關節炎患者健脾除濕的重要性，臨床用藥多采用白術、黃芪等健脾藥物[17]。

現代基礎研究表明，白術、黃芪、陳皮等中藥在促進益生菌生長、增強胃腸道代謝功能、改善脾胃功能紊亂和腸道菌群失衡等方面療效較好[58-60]

5 小結

脾胃虛則百病生，脾胃功能失調常常導致多種疾病的發生，同時，腸道菌群微環境的失調與疾病發生密切相關。腸道菌群失調是導致缺氧、低pH、炎性、多因子甚至間質高壓環境的主要原因，為膝骨關節炎的發生、發展提供了條件，膝骨關節炎與腸道微環境形成的關系，與中醫“脾虛”理論具有相似性和可類比性。本文通過對膝骨關節炎和腸道微環境的相關性研究，探索中醫脾胃與腸道菌群對膝骨關節炎的影響。研究發現，中醫脾胃理論、腸道菌群及膝骨關節炎三者密切相關，且相互作用機制復雜。中醫脾胃理論認為脾胃受損是導致疾病發生發展的重要原因，并強調通過后天補養脾胃從而增強正氣達到扶正驅邪的目的。現代研究亦表明，腸道菌群可共同參與機體多項生理功能，與機體共同維持動態平衡[12-13]，當這種穩態受到刺激時，會導致菌群結構發生改變，機體免疫力下降，引起機體多個系統的疾病。腸道菌群和脾胃功能緊密聯系，健脾類中藥可通過調理脾胃而調節腸道菌群失衡，維持腸道微環境穩態，改善機體癥狀，此亦為中醫從脾胃論治腸道菌群紊亂的現代生物學基礎。從脾胃論治膝骨關節炎的古代文獻研究和現代研究表明，膝骨關節炎發生的根本原因為脾胃功能失調，導致五臟六腑精氣不足，氣血生化不足，經脈關節難以濡潤，而補氣健脾類中藥在促進益生菌生長、增強胃腸道代謝功能、改善脾胃功能紊亂和腸道菌群失衡等方面療效較好[58-60]。

綜上，中醫藥可通過調理脾胃影響腸道菌群，從而干預膝骨關節炎的發展進程，提示腸道菌群或可成為中醫從脾胃論治膝骨關節炎新的切入點。但目前從腸道菌群作為切入點治療膝骨關節炎的臨床報告和基礎研究較少，就其如何影響人體免疫和炎癥反應的機制尚未明確。因此，今后應進一步開展廣泛的臨床報告和基礎研究，并明確調節腸道菌群的具體中藥成分，闡述中藥-腸道菌群-免疫和炎癥反應之間的具體機制，進一步解釋中醫藥基于腸道菌群調理脾胃以治療膝骨關節炎的本質，在中醫藥防治膝骨關節炎方面發揮重要作用。以期為中醫藥通過調理脾胃改善膝骨關節炎提供理論支持，為后續研究提供參考。