從腸道微生態探討“肝-腸相通”理論在骨質疏松癥防治中的應用*

孫鈺，楊利學，王官林，朱偉

1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712000； 2.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000

骨質疏松癥是一種以骨量流失、骨脆性增加、骨強度下降及其顯微結構破壞等為特征的全身代謝性骨病。該病早期臨床表現較隱匿，臨床以骨質疏松性骨痛、骨骼變形甚至導致脆性骨折為主要表現[1]，好發于絕經后女性和老年男性。相關研究表明[2-3]，截至2016年，骨質疏松癥患病率在50歲以上人群中約占40%，僅次于心腦血管疾病。隨著人口老齡化問題在世界范圍內的逐步嚴重，骨質疏松癥及其嚴重并發癥已成為影響我國老年人生活質量的重要元兇之一[4]，如何防治骨質疏松癥顯得尤為重要。中醫治療本病多從肝、脾、腎三臟虛損立法，從而進行辨證論治[5-6]。然而，從現代醫學角度對此三臟論治的研究較為缺乏。近年來，有關骨質疏松癥與腸道菌群的關系已逐漸成為現代醫學研究的熱點。基于此背景，筆者從中西醫結合的角度出發，將中醫學“肝-腸相通”理論與現代醫學中腸道微生態系統相結合，以期從腸道微生態角度探討“肝-腸相通”理論治療骨質疏松癥的科學內涵，為中醫學從“肝-腸相通”防治骨質疏松癥提供理論支持。

1 骨質疏松癥與腸道微生態的相關性

腸道微生態系統為人體最龐大且最為復雜的微生態系統，其中約有1 014數量級的細菌定植于此，其編碼的基因數更是人類基因組的150倍之多。人體與腸道菌群相互依賴、相互影響，其在消化吸收、免疫反應等方面均發揮著重要作用。相關研究表明[7]，多種疾病的發生發展與腸道微生態系統的失調密切相關，其中就包括骨質疏松癥等在內的多種代謝性骨疾病。近年來，就骨代謝與腸道微生態系統之間關系的研究逐步升溫，通過改善腸道菌群平衡，從而抑制骨量流失、減少骨結構破環、增加骨強度，為骨質疏松癥的治療提供了全新的靶點，使其成為目前骨科學中研究的熱點之一[8]。一方面，腸道微生態系統可通過影響鈣、磷等代謝產物的溶解吸收，從而影響骨質疏松癥的發生發展。Ratajczak等[9]通過大樣本研究發現，相比于正常人，罹患腸道疾病的患者發生骨質疏松及脆性骨折的風險明顯升高。在此基礎上，有學者研究發現，雙歧桿菌、丁酸梭菌等腸道內的多種有益菌可在腸道內生成短鏈脂肪酸，促進腸道內鈣、磷等物質的溶解吸收，從而預防骨質疏松癥的發生[10-11]。魏根紅等[12]通過給予機體一定量的益生菌合劑發現，其可顯著改善腸系膜細胞的通透性，加速鈣、磷等物質吸收，減少骨量流失，從而預防骨質疏松癥的發生。另一方面，腸道微生態系統可通過介導機體免疫調節，從而影響骨質疏松癥的發生。由于腸道疾病患者腸黏膜受損，且腸道菌群比例失調，導致維生素D等物質的吸收減弱。Binkley等[13]研究發現，T細胞介導的免疫反應可通過維生素D的缺乏被激活，從而進一步導致腸黏膜的破壞，影響鈣、磷、維生素D等物質吸收，最終形成惡性循環，加重骨質疏松癥的程度。動物實驗也進一步證實了其理論的可靠性，有團隊研究發現，相比于正常小鼠的股骨遠端骨密度，腸道菌群缺乏小鼠的骨密度降低了近40%，其機制可能與菌群缺乏小鼠破骨細胞含量降低，從而導致骨量丟失較正常小鼠增加，骨吸收減少有關。該團隊同時發現，在菌群缺乏小鼠中，IL-6、TNF-α等溶骨性細胞因子的表達較正常小鼠明顯減少，故認為：免疫調節可能是引起菌群缺乏小鼠破骨細胞減少的主要原因之一[14]。在后期實驗中，Li等[15]在體外培養骨髓間充質干細胞，結果發現，相比于正常小鼠，破骨細胞在菌群缺乏小鼠體內明顯較少，T細胞及破骨前提細胞也顯著減少。

目前認為，骨質疏松癥與腸道微環境具有高度相關性，其主要通過介導機體免疫調節，從而增強細胞活性，促進破骨細胞在體內的表達，進而影響骨吸收的過程。除此之外，腸道內的多種益生菌能夠通過調節腸道微生態，從而影響鈣、磷等代謝產物的溶解吸收，進而促進骨吸收的過程。近年來，益生菌已被廣泛運用于老年人骨質疏松癥的治療[16-17]。目前腸道微生態系統與骨質疏松癥的關系還需進一步研究，通過調節腸道菌群構成，從而影響骨代謝，進而防治骨質疏松癥的發生可成為治療骨質疏松癥的全新靶點。

2 “肝-腸相通”理論內涵

“肝-腸相通”理論最早可追溯于《臟腑穿鑿論》中，書中將其稱為“五臟別通”。明代醫家李梴據此，針對“五臟別通”，在其所著的《醫學入門》一書中作出了全面解釋：“肝與大腸相通……腎與三焦相通……此合一之妙也”。至此，“肝-腸相通”理論被正式提出。與傳統所知的表里相合、陰陽相交的臟腑關系不同，李梴提出“肝-腸相通”是經絡、臟腑、手足、陰陽相通的全新臟腑關聯模式，其在書中指出：“肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經”的治療原則[18-19]。雖然李梴在其書中未對“肝-腸相通”理論的具體機制做出解釋，但為后世醫家的研究指明了方向。早在《素問·調經論》中對肝與腸的關系就有“志有余則腹脹飱泄”的描述，認為肝氣郁結、氣機阻滯會引起腹脹泄瀉的發生。《素問·至真要大論》中又有“厥陰司天，風氣下臨……冷泄腹脹”的論述，其進一步解釋了肝經的病變可導致腸的病變。后世醫家針對“肝-腸相通”理論分別從三焦理論、六經開闔理論、肝寄輔于大腸等方面對其進行了全面論述[20]。首先，晚清醫家唐容川基于三焦理論，對“臟腑別通”的機理做出了闡釋，其受西醫血脈網膜等解剖結構的啟發，提出了臟腑別通的機理，即“人之臟腑，連網相聯，其連網中全有微絲管行血行氣”[21]，此處微絲管雖不等同于無形的三焦，但與三焦類似，此為焦膜理論的基礎。因此筆者認為，臟腑別通理論以三焦作為依據，“肝-腸相通”理論亦可適用。其次，對于六經開闔理論，《董氏奇穴針灸學》將“肝-腸相通”描述為由六經開合闔理論進一步發展而來，實乃臟腑氣化相通[22-23]，首次將“肝-腸相通”從氣機開闔的角度做出了解釋。最后，對于肝寄輔于大腸理論，清代醫家黃元御在《素靈微蘊》中言：“糞溺疏泄，其職在肝”。二便疏泄，其職在肝，通過暢達肝氣，使糟粕得出，邪氣得散。此為肝寄輔于大腸的重要體現。毛德文[24]也對肝寄輔于大腸做出過闡釋，其指出，“肝-腸相通”理論即肝寄輔于大腸，肝臟通過主疏泄的功能作用于大腸，從而達到降氣泄濁的作用，一定程度上彌補了膽無法降濁氣之能。馬雁鴻等[25]亦認為，肝之濁氣可通過大腸主降功能實現，且魄門作為大腸的末端，被稱為五臟之使，故肝寄輔于大腸，使大腸成為肝借道泄濁的傳化之腑。

因此，筆者認為：“肝-腸相通”理論內涵豐富、有據可考，通過三焦理論、六經開闔理論、肝寄輔于大腸等眾多理論將“肝-腸相通”機制進行全面闡釋，具有可行性，未來可作為臟象學說的衍化進一步推廣運用，為“肝病治腸”“腸病治肝”等治療方法提供理論依據。

3 肝腸相關性探究

隨著現代醫學中“肝-腸軸”學說的提出，進一步夯實了“肝-腸相通”理論的科學性與可靠性，其將肝與腸的關系從解剖學與胚胎起源的角度進行了闡述[26]。首先，從解剖角度看，門靜脈系統可能是“肝-腸軸”相互關聯的基礎[27]。由于門靜脈系統為肝臟提供了約80%的血液，故腸道自身炎癥及腸道內的細菌等微生物可能通過這一解剖結構影響肝臟的功能，使肝臟受損。其次，胚胎起源學說認為：一方面，腸道中一部分淋巴細胞的前體來源于胚胎發育時的肝臟；另一方面，腸道與肝臟的胚胎均來源于前腸[28-29]。“肝-腸軸”學說的提出從現代醫學的角度解釋了“肝-腸相通”理論。良好的肝臟功能和穩固的腸道內環境二者生理上互為因果，病理上相互作用，一旦兩者之間的動態平衡被打破，疾病隨之而來。有研究發現，相比于慢性肝病患者，正常人腸道內菌群具有顯著的穩定性與多樣性；腸道菌群失調現象在慢性肝衰竭患者中普遍存在，一旦“肝-腸軸”的穩定性被打破，則會導致腸道內大量內毒素及致病菌通過門靜脈位移，最終加重肝衰竭的程度[30-31]。彭聰高[32]在腸道微生態紊亂與慢性肝病患者關系的實驗研究中發現，腸道菌群比例失調及胃腸功能紊亂與慢性肝病患者高度相關，同時，其運用益生菌制劑干預對慢性肝病患者體內血清肝纖維化指標的改善程度做了探索，結果發現，該指標較前顯著改善。

“肝-腸軸”學說的提出不僅使醫者對于肝臟和腸道的關系有了更進一步的認識，同時也從現代醫學角度闡釋了中醫學中“肝-腸相通”理論的發生機制[33]。筆者認為，隨著對肝臟與腸道之間關系的逐步深入，仍有許多臨床問題亟待解決。如：何種程度的肝臟受損會引起腸道微生態與腸道內環境的紊亂；又如：何種腸道微生物或哪種類型的腸道微生態紊亂對于肝臟疾病的發生發展起到了關鍵作用。臨床工作中應全面掌握“肝-腸相通”理論，進一步發展“肝-腸軸”學說，以期為肝臟及腸道疾病的治療提供新觀點。

4 “肝-腸相通”理論在骨質疏松癥治療中的作用

4.1 肝與骨質疏松癥的相關性中醫學認為：肝主疏泄、主筋、主藏血，若肝氣疏泄得當，氣血調和，則肌肉筋骨得以濡養。正如《素問·六節臟象論》中對肝生理特性的描述：“肝者……其華在爪，其充在筋，以生氣血……”同時，《素問·上古天真論》中亦有肝氣衰弱導致筋骨活動不利的記載，即：“七八，肝氣衰,筋不能動……”《難經·論經脈十四難》中也對肝氣衰竭、疏泄不利、氣血不能濡養筋骨導致的骨痿做了解釋：“四損損于筋……五損損于骨，骨痿不能起于床”。現代醫學研究發現，骨質疏松癥是慢性肝病患者中最常見的并發癥[34-36]。Guichelaar等[37]將50例慢性肝病患者的骨組織同時進行組織活檢，結果發現，所有患者的骨形成動態指標與靜態指標均呈現下降趨勢，骨吸收指標緩慢上升，骨小梁間隙增寬、數量減少，證明骨代謝過程的異常與慢性肝臟疾病的發生有直接相關性。Uretmen等[38]運用雙能X線法對22例絕經后慢性肝病患者的骨轉換生化指數及骨密度等測定時發現，相比于正常絕經后女性而言，慢性肝病患者的骨質疏松癥發病率顯著增高。葉曉光等[39]發現，對于慢性肝病患者而言，隨著其病情的加重，骨骼中礦物密度呈現逐漸下降的趨勢，由此可見，骨質疏松癥的發生發展與肝臟密切相關。

4.2 肝-腸道微生態-骨質疏松癥的相關性肝臟的病變易引起腸道微生態系統的紊亂，從而進一步導致骨質疏松癥的發生。因此，筆者認為，腸道微生態系統一方面是中醫學從肝論治骨質疏松癥的重要途徑，另一方面是由肝病引發骨質疏松癥的重要媒介。以“肝-腸相通”理論論治骨質疏松癥，從中醫和西醫兩方面均有較強的實用性與科學性。近年來，國內外學者對肝-腸-骨質疏松癥三者之間的研究越來越廣泛。相關研究發現，維生素D代謝的主要場所在肝臟，其生物學作用包括：保護腸黏膜、提高腸道中鈣、磷等礦物質的吸收率，增進腎臟中近曲小管對鈣、磷的吸收率[40-42]。Driel等[43]研究發現，經機體吸收后的維生素D本身無生物學活性，其需通過血液循環送至肝臟進行加工，最終化生成鈣二醇后才能發揮其作用。故當肝臟發生病變時，肝臟針對維生素D的羧基化作用也相應減弱，進而影響腸道中鈣、磷等礦物質的吸收，長此以往，導致骨質疏松癥的發生。閆明先等[44-45]的研究同樣證實，慢性肝病引起的肝臟功能障礙會影響維生素D在其內25位羧基化的進程，最終影響其在血清中的含量。在此基礎上，池肇春[46]進一步研究發現，腸道內鈣、磷等礦物質長期缺乏可導致骨質疏松癥的發生。故筆者認為，腸道微生態是中醫學“肝-腸相通”理論論治骨質疏松癥的重要理論之一。

5 總結

綜上所述，腸道微生態、肝臟、骨質疏松癥三者之間存在較為密切的聯系。隨著人口老齡化的不斷發展，骨質疏松癥的治療方式也在不斷完善。對于骨質疏松癥的中醫治療而言，“肝-腸相通”理論已在臨床工作中得到廣泛運用，且有較為完善的中醫理論支撐，而現代醫學對于其機制的解釋較為匱乏。筆者將中醫與現代醫學相結合，解釋了三者之間的關系，同時從腸道微生態出發，探討了“肝-腸相通”理論治療骨質疏松癥的科學內涵。腸道微生態系統是“肝-腸相通”理論治療骨質疏松癥的重要樞紐之一。然而，該研究仍存在一定缺陷，目前對于三者的研究多集中于骨質疏松癥與腸道微生態相關性和骨質疏松癥與肝臟疾病的相關性上，對于由肝病導致腸道菌群紊亂，進而引發骨質疏松癥的研究較少。筆者認為，隨著現代醫學與分子生物學的發展，腸道微生態、肝臟、骨質疏松癥之間的關系將越來越明了，這將為中醫從“肝-腸相通”理論論治骨質疏松癥提供更好的契機，進一步完善從腸道微生態出發治療骨質疏松癥的科學內涵。在今后的科研中，應以中醫基礎理論為綱，結合現代醫學研究，進一步揭示中醫學論治骨質疏松癥的機制，為中醫藥防治骨質疏松癥等慢性疾病提供新思路、新方法。