華氏巨球蛋白血癥的診斷與治療

李健平 于文征

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，濱州 256600

華氏巨球蛋白血癥（WM）是一種臨床上發(fā)病率比較低的惰性非霍奇金淋巴瘤，以淋巴漿細胞浸潤骨髓同時伴血清單克隆免疫球蛋白M（IgM）增高為特點［1］。患者初診時癥狀多為發(fā)熱、血細胞減少、體質(zhì)量減輕、淋巴結(jié)及臟器腫大等，并且約1/4的患者屬于無癥狀WM。大量研究證明目前的治療方案并沒有顯著延長患者的生存期，治療主要以控制癥狀及減少臟器損害為目標，因而WM也被認為是一種無法治愈的疾病，患者主要死亡原因是疾病進展、出現(xiàn)并發(fā)癥或向高級別淋巴瘤轉(zhuǎn)化［2-3］。隨著分子生物學、遺傳學的發(fā)展和靶向藥物的不斷研發(fā)，WM的診斷及治療取得了更清晰的思路，患者預(yù)后得到顯著改善。筆者將對WM的診斷及治療進行相關(guān)綜述。

臨床表現(xiàn)

WM是一種惰性疾病，其臨床表現(xiàn)多種多樣，約1/4的患者在診斷時無明顯臨床癥狀。該病發(fā)病時的臨床表現(xiàn)主要為：（1）腫瘤浸潤相關(guān)癥狀。如B癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大、浸潤骨髓時導致的貧血、白細胞下降及血小板降低，髓外浸潤時可發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；（2）高黏滯綜合征。可出現(xiàn)視物模糊、頭痛、頭暈、耳鳴及下肢疼痛性痙攣等，嚴重時可誘發(fā)意識障礙及心力衰竭；（3）自身免疫反應(yīng)。可表現(xiàn)為Ⅱ型冷球蛋白血癥（抗IgG）及溶血性貧血、雷諾現(xiàn)象等；（4）沉積效應(yīng)。表現(xiàn)為冷凝集素病、周圍神經(jīng)病變、繼發(fā)淀粉樣變性、I型冷球蛋白血癥及無定形物沉積所致的皮膚病變及腎功能不全［4-5］。

診斷

世界衛(wèi)生組織將淋巴漿細胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）定義為：（1）由小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的淋巴瘤；（2）通常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴結(jié)和脾臟；（3）除外其他可能伴漿細胞分化的小B細胞淋巴瘤診斷標準。進而將LPL浸潤骨髓伴血清單克隆性IgM型增高定義為WM。WM的診斷為排他性診斷，所以需要結(jié)合免疫表型、病理學及遺傳學等多方面進行綜合診斷［6］。

1、確認淋巴漿細胞累及骨髓及其他器官

WM的典型病理組織學改變?yōu)樾淋巴細胞增生伴漿細胞分化。因此可通過骨髓細胞學、骨髓活檢來明確診斷。新版指南在骨髓活檢的基礎(chǔ)上強調(diào)了對骨髓細胞的免疫組化及流式細胞學的檢測。典型的免疫組化包括sIgM+、CD19+、CD20+、CD22+，且有10%～20%的患者表達CD5、CD10或CD23［7］。

2、血清單克隆IgM增高

WM患者表現(xiàn)為任何濃度的IgM單克隆免疫球蛋白血癥，血清蛋白電泳提示有M峰突起，血清免疫固定電泳多顯示IgM重鏈受累。因此，血清免疫球蛋白水平、血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳是診斷WM的重要方法。但仍需要排除其他伴有單克隆IgM水平增高的疾病，如套細胞淋巴瘤、邊緣性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病及多發(fā)性骨髓瘤等，可結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他相關(guān)檢查進行鑒別［5］。

3、分子生物學改變

3.1、MYD88突變 MYD88突變是WM最常見的分子遺傳學改變，在WM患者中突變率高達90%。MYD88L265P會導致核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路異常激活，從而促進腫瘤細胞的增殖。并且研究報道MYD88L265P可導致患者的轉(zhuǎn)化率增高，進而降低患者的生存率［8-9］。因此，對骨髓細胞進行MYD88L265P等位基因特異性聚合酶鏈反應(yīng)或Sanger檢測突變具有重要意義。但該突變卻不是WM獨有的，也可見于邊緣區(qū)淋巴瘤、慢性粒細胞白血病及彌漫大B細胞淋巴瘤。因此不可作為唯一的特異性診斷指標。

3.2、CXCR4突變 CXCR4也是WM的一個重要分子標記，約占WM患者的30%，該突變幾乎均與MYD88突變同時存在，導致蛋白激酶B、胞外調(diào)控激酶信號通路的持續(xù)激活，進而促進腫瘤細胞的遷移、黏附及生長的作用。據(jù)報道，CXCR4突變的患者血清IgM水平較高，出現(xiàn)高黏滯血癥的可能性更大，且伴CXCR4的突變WM細胞對伊布替尼存在一定的耐藥性［10-12］。因此，對CXCR4基因測定不僅對診斷具有幫助，且對治療的選擇及預(yù)后具有不可忽視的作用。

治療

1、以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的用藥

利妥昔單抗是一種抗B細胞表面表達的CD20抗原的單克隆抗體，該抗體與B淋巴細胞上的CD20抗原結(jié)合，可引發(fā)B細胞溶解的免疫反應(yīng)。在一項回顧性研究中，按照是否接受利妥昔單抗治療分組，并將在治療結(jié)束后血清IgM可下降25%定義為加深反應(yīng)。研究結(jié)果表明利妥昔單抗組中約1/3存在加深反應(yīng)，并可導致更好的總生存期（OS）［13-14］。但相關(guān)研究報道單藥治療后燃瘤反應(yīng)發(fā)生率高達60%，而聯(lián)合其他化療藥物不僅療效更佳，且不良反應(yīng)明顯減低［15］。因此，目前最常用的推薦方案是以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥。常用的方案包括BR方案（利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀）、BDR方案（利妥昔單抗聯(lián)合硼替佐米及地塞米松）、DRC方案（利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松）。

苯達莫司汀是一種雙功能烷化劑，通過DNA和蛋白質(zhì)之間以及蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)之間的交聯(lián)作用，起到抗腫瘤作用。在一項使用BR方案與DRC方案治療WM的療效對比分析中，結(jié)果表明兩組方案總有效率（ORR）無明顯差異（93%比96%），但BR組較DRC組中位無進展生存期（PFS）顯著延長（58個月比31個月），且BR組最佳反應(yīng)中位時間為6.1個月，優(yōu)于DRC組的11.0個月［16］。在另一項多中心、Ⅲ期臨床試驗中也證實了BR方案可獲得更優(yōu)的緩解率及PFS，以及具有更低的毒副作用，尤其在血液毒性及感染方面［17］。此外，苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗在復發(fā)難治的WM中也有不錯的療效，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為粒細胞減少［18］。

硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑，最早用于多發(fā)性骨髓瘤治療，后逐漸發(fā)現(xiàn)對WM等多種淋巴系統(tǒng)腫瘤均有療效。在一項使用BDR方案治療的研究中，中位隨訪時間86個月，59例患者的ORR為85%，PFS為43個月，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率約占46%。硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗可產(chǎn)生快速協(xié)同作用，對于高黏滯綜合征及需要快速降低IgM的患者采用該方案將會取得令人滿意的治療效果，但往往因為硼替佐米的神經(jīng)毒性導致治療的中斷，而將硼替佐米改為每周1次的皮下注射治療方案可減輕該不良反應(yīng)［19-20］。

DRC方案作為另一種治療初診WM的一線治療方案，在相關(guān)研究中報道其ORR約83%，2年P(guān)FS約67%，中位反應(yīng)時間約4.1個月［21］。在一項182例WM患者接受不同治療方案的回顧性研究中，57例接受BR方案治療，87例接受BDR方案治療，38例接受DRC方案治療，估計5年OS在BR組、BDR組及DRC組分別為95%、96%和81%，10年的OS分別為87%、84%和61%，3組的最佳反應(yīng)中位時間分別為18個月、20個月和30個月。研究結(jié)果證實接受BR及BDR方案治療的患者OS時間比DRC組長，且DRC組的中位反應(yīng)時間較前兩組慢，因此該方案不適用于需要快速控制疾病進展的患者［22-24］。

2、氟達拉濱

氟達拉濱系核苷酸類似物，據(jù)報道，以氟達拉濱為基礎(chǔ)聯(lián)合化療具有效率高、反應(yīng)時間較長的優(yōu)點，且氟達拉濱對初診WM反應(yīng)率、PFS及OS均優(yōu)于經(jīng)典藥物苯丁酸氮芥。在一項使用FCR方案（氟達拉濱、環(huán)磷酰胺及利妥昔單抗）治療初診WM的研究中，結(jié)果顯示ORR約為74%［25］。相關(guān)研究證實氟達拉濱對干細胞具有損傷作用，對預(yù)行自體干細胞移植的患者應(yīng)盡量避免使用。并且核苷類似物有加快疾病轉(zhuǎn)化、進展為骨髓增生異常綜合征或者急性髓系白血病的可能［26］。因此，氟達拉濱不作為低危患者的一線首選用藥。

3、依維莫司

依維莫司是一種口服哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，臨床上主要用于腎移植及心臟移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)，近年來，隨著對該藥的不斷研究，現(xiàn)已證實對淋巴瘤具有一定的治療效果。在一項Ⅱ期臨床試驗中，給予患者每天口服10 mg依維莫司治療，直至疾病進展或不可耐受，結(jié)果表明60例患者中位PFS為21個月，ORR為73%［部分緩解（PR）50%，輕微緩解（MR）23%］，其中初診WM達到PR者占61%。并且相較于復發(fā)難治WM，接受治療的初診WM中位起效時間也明顯加快（約2個月）以及具有較低的毒副作用［27］。提示，依維莫司對WM的治療具有高反應(yīng)率及可耐受性毒副作用，尤其對于初診的WM患者來說，依維莫司是一種可選擇的治療方案。

4、新一代的蛋白激酶抑制劑

4.1、卡非佐米 卡非佐米作為第二代蛋白酶體抑制劑，相比于初代的硼替佐米，突出的優(yōu)點在于其較低的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率。在一項前瞻性的Ⅱ期試驗中，旨在研究使用CaRD方案（卡非佐米、利妥昔單抗、地塞米松）后患者的完全緩解（CR）、PR及安全性和耐受性。給予患者卡非佐米20 mg/m2，d 1、2、8、9（周期1）及36 mg/m2（周期2～6），地塞米松20 mg d 1、2、8、9及利妥昔單抗375 mg/m2、每21 d方案治療，直至患者不能耐受逐漸減量至停藥。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ORR為87.1%，36%的患者達到了非常好的部分緩解（VGPR）/CR，且MYD88和CXCR4突變對療效無明顯影響。另外，該研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CaRD方案時患者血清IgM下降25%的中位時間為2.1個月，明顯優(yōu)于其他治療方案（3～4個月）。這對于需要快速反應(yīng)的WM患者，如冷球蛋白血癥、有癥狀高黏滯綜合征是一種首先考慮的選擇。但該研究中出現(xiàn)卡非佐米相關(guān)的高脂血癥為41.9%，并通常伴有高淀粉酶血癥，導致卡非佐米的應(yīng)用減量甚至停藥［28］。并且相關(guān)研究報道卡非佐米可誘發(fā)心臟毒性，尤其在老年人群中［29］。因此，對有該方面高危因素的患者應(yīng)盡量避免使用卡非佐米。

4.2、伊沙佐米 在一項前瞻性、Ⅱ期臨床試驗的長期隨訪中，評估對采用伊沙佐米、地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗的26例初診WM患者的療效，治療方案包括口服伊沙佐米4 mg和地塞米松20 mg d 1、8、15聯(lián)合利妥昔單抗375 mg/m2d 1，共12周期。研究發(fā)現(xiàn)ORR及VGPR分別為96%和77%，PFS為40個月，且未發(fā)現(xiàn)1例4級以上不良反應(yīng)［30］。伊沙佐米的高效性對于不適合使用硼替佐米及卡非佐米的初診WM患者提供了一個新的選擇。

5、布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑

5.1、伊布替尼 伊布替尼作為一種口服具有高效特異性的BTK抑制劑，能夠與BTK活化中心的半胱氨酸殘基共價結(jié)合，不可逆抑制BTK活化中心下游的信號分子活化，阻斷BCR信號通路的激活，從而抑制腫瘤細胞的增殖。同時還可以減少趨化因子的分泌，下調(diào)凋亡細胞表達，起到抑制腫瘤細胞生長及遷移的作用［31-32］。在一項前瞻性研究中，30例患者均攜帶MYD88基因突變，其中47%攜帶CXCR4基因突變，給予患者口服伊布替尼420 mg/d的治療方案，直到病情進展或不能耐受，研究結(jié)果表明30例WM患者ORR、輕微緩解率（MRR）及VGPR分別為100%、83%及20%，其中CXCR4基因突變的患者相比于沒有突變的患者VGPR率明顯降低（7%比31%），達到主要緩解的時間也較長（7.2個月比1.8個月）［33］。在TROEN等的研究中，將63例WM患者按照MYD88L256P及CXCR4突變情況，分為MYD88L256P突變組，MYD88L256P及CXCR4突變組和CXCR4突變組，每組患者均口服伊布替尼420 mg/d直到病情進展或不可耐受。研究結(jié)果表明，3組的ORR分別為100%、85.7%及71.4%［34］。以上研究結(jié)果證實伊布替尼對WM的療效是肯定的，但其療效受MYD88L256P及CXCR4基因突變影響，但在最近的一項Ⅲ期臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療WM患者，其PFS在CXCR4突變及未突變患者中無明顯差異，并且可以起到減輕相關(guān)不良反應(yīng)、改善耐受性的作用［35］。伊布替尼作為一種新型靶向藥物，在WM個體化治療中具有極其重要的作用，主要的不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少、心臟毒性、皮疹、胃腸道反應(yīng)等，對采用該方案的患者應(yīng)提前完善相關(guān)檢查［36］。

5.2、澤布替尼 澤布替尼是一種新型的BTK抑制劑，在BTK的三磷酸腺苷結(jié)合囊中形成不可逆的共價鍵，具有高效、高選擇性及不可逆性的特點。在一項旨在研究澤布替尼對WM療效的研究中，選取77例患者給予口服澤布替尼160 mg bid治療方案，行為期3年的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)ORR為95.9%，VGPR/PR為45.2%，PFS為80.5%［37］。在2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議公布了ASPEN研究最新結(jié)果，該研究中明確比較了澤布替尼和伊布替尼對WM的療效，研究將MYD88突變型WM患者按照1：1分為兩組，主要終點為療效達VGPR及CR的患者比例，次要終點是評估澤布替尼及伊布替尼的安全性和耐受性。研究共納入201例患者，中位隨訪19.4個月，澤布替尼與伊布替尼兩組中療效達到VGPR以上的患者分別為28.4%和19.2%（P=0.092），兩組中CR+VGPR率無明顯差異。在IgM相關(guān)分析中，相比于伊布替尼，澤布替尼的IgM隨時間減少的速率明顯更快。在次要終點中，澤布替尼組相對于伊布替尼組毒副作用更低，尤其在心臟事件中（2.0%比15.3%）。綜上所述，澤布替尼是一種具有高效性及可耐受性毒副作用的新型BTK抑制劑，為WM的治療增添了不可忽視的力量。

5.3、阿卡替尼 阿卡替尼是一種高效、高選擇性的BTK抑制劑，相比于伊布替尼，其脫靶效應(yīng)較低［38］。在一項單臂、Ⅱ期研究中，給予入組的122例WM患者口服阿卡替尼100 mg bid，直至出現(xiàn)疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒副作用。在中位隨訪27.4個月的情況下，ORR為94%，VGPR為93%，初診及復發(fā)難治WM患者的2年P(guān)FS率分別為90%和82%，并且MYD88L256P突變患者的MRR及VGPR均明顯高于MYD88WT的患者。研究報道阿卡替尼的主要毒副作用包括胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭暈及肌肉關(guān)節(jié)疼痛等。綜上所述，阿卡替尼對WM治療具有令人滿意的療效，并且相較于伊布替尼具有更有利不良反應(yīng)［39］。

展望

華氏巨球蛋白血癥是一種罕見的B淋巴漿細胞淋巴瘤，臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥多樣化。隨著分子機制研究的加深、檢驗手段的更新以及靶向藥物的不斷研發(fā)，我們可以堅信WM患者將會得到更加完善的個體化治療及更好的預(yù)后。