重組人血小板生成素治療原發(fā)免疫性和膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的快速衛(wèi)生技術(shù)評估*

王 艷，朱少惠，周敏華，王愛井

（廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 佛山 528200）

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）和膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥（SAT）是臨床較常見引起血小板減少而致出血的疾病。ITP常用治療藥物有糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、促血小板生成素、利妥昔單抗等。目前，SAT的治療方法有限，主要包括控制感染（病因治療）及升血小板治療（對癥治療）。重組人血小板生成素（rhTPO）是一種促血小板生成藥物，通過刺激巨核細(xì)胞生長及分化內(nèi)源性細(xì)胞因子，對巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，從而升高血小板數(shù)目。此外，rhTPO具有調(diào)節(jié)炎性因子釋放、減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷、減少血小板聚集和消耗的作用[1］。rhTPO已被成人和兒童ITP指南推薦為二線治療藥物[2-3］，臨床應(yīng)用廣泛。近年來，國內(nèi)外關(guān)于rhTPO用于治療SAT的臨床研究越來越多，但關(guān)于rhTPO臨床治療的衛(wèi)生技術(shù)評估鮮有報道。韓晶等[4］對rhTPO在腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）和ITP的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了快速衛(wèi)生技術(shù)評估，但該研究的人群僅限于成人CIT和成人ITP患者，存在局限性。本研究中采用快速衛(wèi)生技術(shù)評估方法，對rhTPO分別用于成人和兒童ITP及成人和兒童SAT患者治療的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性開展全面評估，并對人群進(jìn)行亞組分析，有助于臨床了解其最新的循證信息。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

有效性和安全性評價：1）研究類型，已發(fā)表的系統(tǒng)評價/Meta分析。2）研究對象，成人和兒童ITP患者、成人和兒童SAT患者，性別及種族不限。3）干預(yù)措施，rhTPO單藥或聯(lián)合其他常規(guī)用藥治療，劑量和療程不限；對照措施，安慰劑、其他陽性對照藥物單藥或聯(lián)合其他常規(guī)用藥治療，劑量和療程不限。4）結(jié)局指標(biāo)，ITP有效性指標(biāo)包括①有效率、②顯效率、③長期持久應(yīng)答、④早期總體應(yīng)答、⑤總反應(yīng)率、⑥持續(xù)有效率；SAT有效性指標(biāo)包括⑦重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）住院時間、⑧第7天外周血小板計數(shù)，以及治療期間⑨血小板輸注量、⑩血漿輸注量、○1紅細(xì)胞輸注量；安全性指標(biāo)包括○12總體不良反應(yīng)發(fā)生率。排除數(shù)據(jù)缺乏和研究類型不符的文獻(xiàn)。

經(jīng)濟(jì)性評價：納入比較rhTPO與其他陽性對照藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。排除會議摘要。

1.2 檢索策略

采用計算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed，The Cochrane Library英文數(shù)據(jù)庫，以及中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）中文數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為“recombinant human thrombopoietin”“systematic review”“meta-analysis”“cost”“economic”“pharmacoeconomic”。中文檢索詞為“重組人血小板生成素”“特比澳”“系統(tǒng)評價”“Meta分析”“薈萃分析”“成本”“費用”“經(jīng)濟(jì)性”“預(yù)算”等。檢索時間為自建庫起至2021年11月15日。語種為中文和英文。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及方法學(xué)質(zhì)量評價

由一位評價者獨立篩選所有檢索文獻(xiàn)并提取資料和數(shù)據(jù)，由另一位評價者進(jìn)行核對，如有分歧則通過討論或咨詢第三方評價者解決。提取數(shù)據(jù)包括研究的基線數(shù)據(jù)和各指標(biāo)結(jié)局，如研究人群、樣本量、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)、研究結(jié)果等。對于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，還應(yīng)提取研究視角及時間范圍等信息。對于相同對照組的同一指標(biāo)結(jié)果，以樣本量大的研究結(jié)果作為定性分析結(jié)果。使用AMSTAR（a measurement tool to assess systematic reviews）和CHEERS（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Stanards）量表分別評價系統(tǒng)評價/Meta分析及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用定性描述方法，根據(jù)研究設(shè)計、患者人群、干預(yù)和對照措施等內(nèi)容，分類梳理、比較、分析納入研究的結(jié)果。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到394篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選，最終納入13篇，其中系統(tǒng)評價/Meta分析9篇[5-13］，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究4篇[14-17］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flowchart of study screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價

納入的系統(tǒng)評價/Meta分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征見表1和表2。9篇系統(tǒng)評價/Meta分析包括成人ITP研究6篇[5-10］、兒童ITP研究1篇[11］、成人SAT研究2篇[12-13］，暫無關(guān)于兒童SAT系統(tǒng)評價/Meta分析的報道。4篇[14-17］藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的研究對象均為ITP患者。經(jīng)AMSTAR和CHEERS量表評價，納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

表1 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included systematic reviews/Meta-analyses

表2 納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab.2 Basic characteristics of the included pharmacoeconomic studies

2.3 有效性評價

2.3.1 成人ITP人群

有效率與顯效率：與單用糖皮質(zhì)激素（或達(dá)那唑）相比，rhTPO+糖皮質(zhì)激素（或達(dá)那唑）可顯著提高治療的有效率[OR=3.79，95%CI（2.50，5.73），P＜0.01］；但顯效率組間無顯著差異[OR=2.95，95%CI（1.37，6.37），P=0.06］[9］。

總反應(yīng)率與持續(xù)有效率：與單用糖皮質(zhì)激素（或達(dá)那唑）相比，rhTPO+糖皮質(zhì)激素（或達(dá)那唑）可顯著提高總反應(yīng)率[RR=1.46，95%CI（1.27，1.66），P＜0.000 01］；但持續(xù)有效率組間無顯著差異[RR=1.77，95%CI（0.94，3.33），P=0.08］[8］。此外，rhTPO聯(lián)合利妥昔單抗的總反應(yīng)率不如艾曲泊帕[RR=0.23，95%CI（0.07，0.83）］和羅米司亭[RR=0.26，95%CI（0.07，0.98）］[10］。

長期持久應(yīng)答與早期總體應(yīng)答：與利妥昔單抗+地塞米松、人免疫球蛋白+醋酸潑尼松、利妥昔單抗+地塞米松+醋酸潑尼松龍相比，rhTPO+地塞米松均能顯著改善長期持久應(yīng)答[RR=2.01，95%CI（0.75，5.40）；RR=11.45，95%CI（2.07，63.36）；RR=1.95，95%CI（0.60，6.38）］和早期總體應(yīng)答[RR=1.39，95%CI（0.97，2.01）；RR=1.84，95%CI（1.06，3.19）；RR=1.10，95%CI（0.65，1.88）］[7］。

2.3.2 兒童ITP人群

有效率：與單用糖皮質(zhì)激素相比，單用rhTPO或rhTPO+糖皮質(zhì)激素均能顯著提高治療的有效率[RR=1.46，95%CI（1.05，1.79），P=0.02；RR=1.66，95%CI（1.12，2.47），P=0.01］[11］。

2.3.3 成人SAT人群

ICU住院時間及第7天外周血小板計數(shù)：與傳統(tǒng)抗菌藥物相比，rhTPO能明顯縮短ICU住院時間[SMD=-0.31，95%CI（-0.56，-0.00），P=0.02］和改善治療第7天外周血小板計數(shù)[SMD=2.61，95%CI（1.28，3.94），P＜0.001］[12］。與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合人免疫球蛋白相比，rhTPO并不能改善ICU住院時間[SMD=-0.02，95%CI（-0.35，0.13），P=0.90］，但可顯著改善治療第7天外周血小板計數(shù)[SMD=0.86，95%CI（0.54，1.17），P＜0.001］[12］。與安慰劑相比，rhTPO能明顯縮短ICU住院時間[SMD=-0.49，95%CI（-0.85，-0.13），P=0.008］和改善治療第7天外周血小板計數(shù)[SMD=2.16，95%CI（1.13，3.19），P＜0.000 1］[13］。

治療期間血小板、血漿及紅細(xì)胞輸注量：與傳統(tǒng)抗菌藥物相比，rhTPO均能顯著減少治療期間的血小板[SMD=-1.47，95%CI（-1.99，-0.96），P＜0.001］、血漿[SMD=-2.35，95%CI（-4.14，-0.56），P=0.01］和紅細(xì)胞[SMD=-1.42，95%CI（-2.51，-0.34），P=0.01］的輸注量[12］。與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合人免疫球蛋白相比，rhTPO能顯著改善治療期間血小板[SMD=-0.65，95%CI（-0.89，-0.40），P＜0.001］、血 漿[SMD=-0.61，95%CI（-0.85，-0.36），P＜0.001］和紅細(xì)胞[SMD=-0.47，95%CI（-0.72，-0.23），P＜0.001］的輸注量[12］。與安慰劑相比，rhTPO均能顯著改善治療期間血小板[SMD=-1.29，95%CI（-1.65，-0.93），P＜0.000 01］、血漿[SMD=-2.08，95%CI（-3.53，-0.64），P=0.005］和紅細(xì)胞SMD=-1.33，95%CI（-2.22，-0.44），P=0.003］的輸注量[13］。

2.4 安全性評價

納入的9篇系統(tǒng)評價/Meta分析中僅有4篇[8-11］報道了總體不良反應(yīng)發(fā)生率。對于治療成人ITP，與單用糖皮質(zhì)激素（或達(dá)那唑）相比，rhTPO+糖皮質(zhì)激素（或達(dá)那唑）并不能降低總體不良反應(yīng)發(fā)生率，組間無顯著差異[OR=3.56，95%CI（0.85，14.95），P=0.08］[8-9］。PUAVILAI等[10］的研究顯示，rhTPO聯(lián)合利妥昔單抗的安全性不如艾曲泊帕及羅米司亭。李昆等[11］的研究顯示，對于治療兒童ITP，含rhTPO組發(fā)生不良反應(yīng)的患者8例（5.26%），不含rhTPO組發(fā)生不良反應(yīng)的患者共22例（14.57%），組間差異顯著[RR=0.39，95%CI（0.18，0.81），P=0.01］。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評價

李林國等[15］從醫(yī)保角度測算rhTPO用于與未用于ITP二線治療對6個城市醫(yī)保預(yù)算的影響。結(jié)果顯示，1年期的城鎮(zhèn)職工醫(yī)保和城鎮(zhèn)/城鄉(xiāng)居民醫(yī)保費用預(yù)算影響平均值分別為48.50萬元和15.26萬元，對醫(yī)保影響沖擊較小，均在可承受范圍內(nèi)。

周芬芬[16］的研究結(jié)果顯示，因治療方案第7天總有效率無差異，故以單用糖皮質(zhì)激素為對照，計算增量成本-效果比（ICER）。結(jié)果rhTPO+糖皮質(zhì)激素的ICER（1 307.052元）低于糖皮質(zhì)激素+人免疫球蛋白的ICER（1 746.093元），表明rhTPO+糖皮質(zhì)激素單位增量效果所需成本較低，rhTPO更具成本-效果優(yōu)勢。

RUI等[17］對ITP患者使用rhTPO+利妥昔單抗、單用利妥昔單抗的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評估，與單用利妥昔單抗相比，rhTPO+利妥昔單抗可延長0.04個質(zhì)量調(diào)整生命年，增加總成本為2 802美元，其ICER為69 097美元，高于中國意愿支付閾值，即1個人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）10 805美元或3個人均GDP 32 415美元。提示rhTPO不具有成本-效果優(yōu)勢。

1篇[14］藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，因其研究設(shè)計及質(zhì)量暫未滿足本研究要求，故未作為主要分析證據(jù)。

3 討論

對于治療成人ITP，與單用達(dá)那唑（或糖皮質(zhì)激素）相比，rhTPO聯(lián)用方案能顯著提高有效率、總反應(yīng)率和持續(xù)有效率等指標(biāo)，但顯效率和不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異；與地塞米松、利妥昔單抗、人免疫球蛋白（兩聯(lián)或三聯(lián)）相比，rhTPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能顯著改善長期持久應(yīng)答和早期總體應(yīng)答。對于治療兒童ITP，與單用糖皮質(zhì)激素相比，rhTPO能顯著增加有效率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。對于治療成人SAT，與安慰劑、單用傳統(tǒng)抗菌藥物、傳統(tǒng)抗菌藥物+人免疫球蛋白相比，單用rhTPO總體能改善ICU住院時間、第7天外周血小板計數(shù)及血小板、血漿和紅細(xì)胞的輸注量。因此，相比于其他藥物，rhTPO治療成人ITP、兒童ITP及成人SAT具有良好的有效性和安全性。

與糖皮質(zhì)激素+人免疫球蛋白相比，rhTPO+糖皮質(zhì)激素治療ITP更具成本-效果優(yōu)勢；但相對于單用利妥昔單抗，rhTPO+利妥昔單抗不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

由于本研究為快速衛(wèi)生技術(shù)評估，對納入研究僅做定性描述分析，且檢索文獻(xiàn)的語言標(biāo)準(zhǔn)僅限于中文和英文，其結(jié)果具有一定局限性。此外，納入的系統(tǒng)評價/Meta分析暫無rhTPO治療兒童SAT的報道，有條件時仍需系統(tǒng)檢索隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析，對rhTPO進(jìn)行更全面的衛(wèi)生技術(shù)評估。雖然rhTPO注射液在我國上市已有一定時間，但其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的研究仍較少，尤其是關(guān)于SAT患者治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析還暫無相關(guān)報道，仍然需要基于我國成本-效果數(shù)據(jù)的研究進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。