替莫唑胺臨床應用進展*

張閃閃，趙紫楠，高 峰，朱云珊，金鵬飛△

（1.北京醫院藥學部·國家老年醫學中心·中國醫學科學院老年醫學研究院·北京市藥物臨床風險與個體化應用評價重點實驗室＜北京醫院＞，北京 100730；2.聯合參謀部警衛局衛生保健處，北京 100017）

替莫唑胺（TMZ）是首個口服有效的咪唑并四嗪類抗腫瘤藥物，化學名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d］1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺。1999年獲美國食品藥物管理局（FDA）批準用于復發性間變性星形細胞瘤（AA）的治療，同年歐盟也批準其用于治療復發性AA和多形性膠質母細胞瘤（GBM），2005年歐美批準用于治療新診斷的GBM。TMZ于2008年在中國獲批上市，主要用于新診斷的及常規治療后復發或進展的GBM或間變性AA的治療。文獻[1-4］綜述了TMZ的臨床應用進展，但所納入文獻時間較早或所涉及適應證有限，不能代表目前的臨床應用研究情況。在此，對TMZ近年來的臨床應用進展進行綜述，為其臨床用藥提供參考。

1 腦膠質瘤

腦膠質瘤為腦內常見腫瘤，占腦腫瘤的1/2以上，其中以AA和GBM的惡性程度較高，且其復發率和病死率均高[5］。臨床主要治療方法是在手術治療基礎上輔以放射治療（簡稱放療）和化學治療（簡稱化療），但復發快。目前，腦膠質瘤的治療采用單藥和多藥聯用的化療方案，其中TMZ應用最廣泛。大量臨床研究表明，TMZ單藥及TMZ同步放化療加TMZ輔助治療對新診斷的GBM及常規治療后復發或進展的GBM和AA等頑固性腫瘤的臨床療效和安全性較好[6-11］。因此，國內外指南[12-13］共同推薦TMZ同步放化療加TMZ輔助治療為膠質瘤術后一線標準治療方案。

GBM發病率隨著年齡的增長而增加，50%的GBM患者年齡不低于65歲[14］。老年患者的基礎情況較復雜，且對手術、化療、放療等治療手段的耐受性低于普通患者，導致高齡GBM患者的預后更差。有研究發現，與單純短程放療相比，短程放療聯合TMZ化療能延長老年GBM患者的生存期，提高存活率，且總體耐受性良好[15-17］。國內外指南[18-19］共同推薦TMZ和/或放療作為年齡大于70歲GBM患者的標準治療方案。

近年來，隨著對腦膠質瘤分子機制研究的深入，越來越多的靶向藥物應用于腦膠質瘤的治療，貝伐珠單抗、瑞戈非尼、替西羅莫司等靶向治療藥物在腦膠質瘤的治療中均已取得了一定的進展。研究顯示，與TMZ相比，多數靶向藥物對預后改善有限，但療效欠佳[20-21］。

2 垂體腺瘤（PA）及其他神經內分泌腫瘤

2.1 PA

PA為顱內常見良性腫瘤，多數患者可通過手術切除或藥物治療而治愈。少部分PA患者對手術、放療及藥物治療均不敏感，腫瘤會繼續增大，被稱為難治性PA；如進一步出現蛛網膜下腔轉移或遠處轉移，即為垂體腺癌（PC）[22］。難治性PA和PC的標準治療方法目前尚不明確，主要包括手術切除、放療及TMZ。歐洲內分泌協會《垂體腺瘤和垂體腺癌診治指南》[23］、《中國難治性垂體腺瘤診治專家共識（2019）》[24］共同推薦TMZ作為難治性PA和PC的一線化療藥物。但目前國內TMZ的藥品說明書中尚未列入該適應證。研究表明，難治性PA患者對TMZ的耐受性良好，最常見的并發癥為乏力、惡心嘔吐及骨髓抑制，一般通過降低TMZ劑量或延遲治療周期可獲得好轉而繼續治療[25］。

2.2 泌乳素瘤

泌乳素瘤為常見功能性垂體腺瘤，占功能性垂體腺瘤的47%～66%，常因過多分泌泌乳素引起女性閉經、泌乳、性欲減退及男性性功能障礙等癥狀，腫瘤增大還會出現頭痛、視力減退、視野缺損和其他顱神經功能障礙等癥狀[26］。多巴胺受體激動劑為大多數泌乳素瘤的首選治療藥物，有效率可達90%。10%～20%的患者為耐藥性泌乳素瘤，在使用多巴胺受體激動劑治療后血清泌乳素水平下降不明顯，腫瘤無明顯縮小，還產生藥物抵抗[27］。研究表明，TMZ代替多巴胺受體激動劑治療耐藥性泌乳素瘤，75%的患者泌乳素水平降低的同時腫瘤縮小，且多數患者未出現嚴重不良反應[28］。

2.3 無功能垂體腺瘤

無功能垂體腺瘤占垂體腺瘤的20%～35%，因缺乏血漿激素水平而使臨床癥狀不顯著，往往到腫瘤長大壓迫視交叉和垂體組織或侵襲鄰近結構而出現頭痛、視力減退、視野缺損、顱神經麻痹、垂體功能低下等癥狀時才會確診。經鼻蝶顯微手術仍為首選方案，但常有殘留腫瘤再生長。放療能預防次全切腫瘤繼續生長，但患者臨床耐受性差，且并不影響全切患者的復發率，反而可能增加死亡風險[29］。研究表明，在手術及放療等傳統治療方法失敗后，TMZ治療可作為一種選擇，值得進一步研究[30］。

2.4 胰腺神經內分泌腫瘤（pNENs）

pNENs為胰腺第二常見惡性腫瘤，占所有胰腺腫瘤的1%～10%。目前，手術切除是首選且唯一可能治愈的手段，但對于肝臟、肝外病灶、原發灶等無法手術切除的轉移性pNENs，系統的藥物治療為最主要的治療手段。TMZ為其臨床常用化療藥物。多項TMZ單藥或聯合化療的研究表明，TMZ聯合藥物在pNENs治療中具有較好的抗腫瘤活性[31-37］。但與何種化療藥物或靶向藥物聯用效果更優尚未達成共識，仍需進行大樣本的隨機對照研究。

3 腦轉移瘤

3.1 概述

腦轉移瘤為常見顱內腫瘤，以肺癌和乳腺癌轉移最多見，其次為惡性黑色素瘤、消化道腫瘤、泌尿生殖系統腫瘤等，另有相當部分為原發灶不明的腫瘤。由于血腦屏障的作用，一般藥物難以在顱內形成有效血藥濃度，因此化療效果較差。TMZ分子量小，親脂性強，可通過血腦屏障，腦脊液藥物濃度較高，已成為治療腦轉移瘤較有希望的化療藥物。放療增敏劑與放療同時應用，以增加放療效果。多項研究顯示，TMZ與全腦放療結合較單純放療可更好地改善腦轉移瘤患者的生存狀況，具有放療增敏作用[38-40］。目前，使用TMZ臨床治療腦轉移瘤多采用TMZ聯合放療或其他化療藥物的方法。

3.2 非小細胞肺癌的腦轉移

TMZ治療肺癌主要應用于復發性轉移性肺癌，尤其是肺癌腦轉移患者。非小細胞肺癌中樞神經系統轉移發生率為30%～40%，出現腦轉移后患者的生活質量下降，且預后不良[41］。TMZ聯合伊尼替康或TMZ化療聯合全腦放療是目前廣為接受的治療方案。研究表明，TMZ聯合伊尼替康治療復發性/轉移性非小細胞肺癌，患者的耐受性良好，但無進展生存期和總生存期與既往方案無明顯差異[42］。另有研究顯示，在對非小細胞肺癌患者行局部放療后，聯用TMZ患者的預后良好，其中位生存期可達31.5個月，表明放療時聯用TMZ可在一定程度上改善非小細胞肺癌腦轉移患者的預后[43］。

3.3 轉移性惡性黑色素瘤（MM）

MM是一類起源于神經嵴的惡性腫瘤，發病率占皮膚癌的4%，死亡率占79%[44］。其預后不良的發生除與較高的遠處轉移發生率及較強的侵襲能力有關外，還由對化療、放療、免疫治療等常規治療手段敏感性較低所致[45］。TMZ能透過血腦屏障，生物利用度高，對MM的腦轉移有治療和預防作用，故在很多國家被推薦用于黑色素瘤的一線治療[46-47］。有研究指出，TMZ可用于顱內轉移性黑色素瘤的藥物化療，療效滿意，且不良反應明顯低于其他化療藥物[48］。另有研究表明，以TMZ為基礎的聯合用藥治療黑色素瘤的總緩解率高于TMZ單獨用藥，且不良反應發生率未見明顯差異[49］。

4 中樞神經系統淋巴瘤

4.1 原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）

PCNSL疾病進展迅速，預后差，復發率高。臨床采用大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）為基礎的單藥或聯合其他藥物化療，但藥品不良反應大，需監測血藥濃度，經葉酸解毒，應用煩瑣[50］。TMZ可透過血腦屏障，并在中樞神經系統達到高濃度，耐受性良好，不良反應較小，可作為腎功能受損或有其他合并癥而不能接受HD-MTX誘導化療的老年患者的良好選擇。研究顯示，TMZ聯合放療治療PCNSL效果顯著，可有效提高患者的生活質量及遠期存活率，降低不良反應[51］。另有研究顯示，HD-MTX配合TMZ聯合化療的療效優于HD-MTX聯合全腦放療方案，且安全性較高，能有效提高患者的生存率[52］。

4.2 復發性/難治性PCNSL

目前，在多藥聯合化療的前提下，PCNSL治療反應率不斷提高，但仍有20%～25%患者為原發耐藥，同時近1/2患者最終復發[53］。國內外多項研究表明，TMZ單藥或輔助化療治療復發性PCNSL有一定療效，可延長復發患者的生存時間，改善預后，具有進一步的臨床應用價值[54-56］。同時，TMZ治療復發性或難治性PCNSL已被美國國立癌癥綜合網絡（NCCN）指南推薦使用。

5 軟組織肉瘤（STS）

5.1 概述

STS是一種少見卻又高度異質性的腫瘤，約占成人惡性腫瘤的1%，占兒童腫瘤的15%。具有局部侵襲性、呈浸潤性或破壞性生長、可局部復發和遠處轉移的特性[3］。目前，多采用外科手術切除為主的綜合治療模式，但術后復發率高，預后差。對于晚期、不可手術切除或轉移性STS患者，以蒽環類和/或異環磷酰胺為基礎的方案仍是一線標準化療方案，但有效率僅在10%～25%之間。目前，并無標準的二線化療方案。在一項Ⅱ期臨床研究中，TMZ單藥治療既往治療失敗的晚期STS患者總體緩解率為15.5%，中位總生存期達8個月，顯示出了一定的療效[57］。

5.2 孤立性纖維瘤（SFT）/血管外皮細胞瘤（HPC）

SFT是一種少見的間葉源性梭形細胞腫瘤，為罕見類型的STS。手術切除為局部SFT的標準治療方式，但SFT患者完成局部或完全手術切除后，仍有20%～30%的患者會發生局部復發和/或轉移，進展為晚期SFT[58］。HPC與SFT有一致的分子遺傳特征。為此，世界衛生組織（WHO）2016年對中樞神經系統腫瘤分類時將HPC和SFT 2個孤立的診斷合并為了1個聯合診斷SFT/HPC[59］。一項回顧性研究表明，TMZ聯合貝伐珠單抗對SFT/HPC患者具有良好的耐受性和臨床療效，是一種治 療SFT/HPC的潛 在 方 案[60］。2010年，NCCN推薦TMZ聯合貝伐珠單抗作為SFT術后輔助治療的一線方案及晚期SFT患者姑息治療的一線推薦方案。

5.3 平滑肌肉瘤（LMS）

LMS是一種侵襲性的STS，目前多采用以手術切除為主的綜合治療方案。對于晚期尤其是轉移性LMS患者，主要治療手段為系統化療和分子靶向治療[61］?；仡櫺苑治?項Ⅱ期臨床試驗發現，TMZ對晚期復發的STS，尤其是無法手術切除或轉移性LMS均有較高的活性[62-63］。另一項Ⅱ期臨床試驗中，將TMZ聯合沙利度胺用于治療無法手術或轉移性的LMS患者，結果提示TMZ是聯合化療方案中有效的藥物[64］。

5.4 尤文肉瘤（ES）

ES為一種高度侵襲性、低分化的骨與軟組織惡性腫瘤，為兒童及青少年最常見的原發惡性骨腫瘤，僅次于骨肉瘤和橫紋肌肉瘤[65］。20%～25%的ES患者在診斷時就已出現臨床可見的轉移病灶，對于有微小轉移病灶而臨床難以發現的患者，手術切除后復發率較高[66］。術后復發和轉移是影響ES患者預后的主要因素。雖然手術和多藥新輔助化療的應用使ES患者的預后得到了顯著改善，但復發和轉移患者的預后與生存質量仍然很差。臨床前、成人Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗已證明，伊立替康和TMZ聯用對ES具有方案依賴性的協同作用和顯著的抗腫瘤活性[67-70］。一項兒科Ⅰ期臨床試驗表明，該方案對晚期ES也是安全有效的[71］。NCCN指南建議，將伊立替康和TMZ聯用作為ES的二線治療[72］。

5.5 纖維組織增生性小圓細胞腫瘤（DSRCT）

DSRCT是一種高度惡性且非常罕見的STS，好發于男性兒童和青少年，典型表現為多發性腹腔內腫瘤和獨特的纖維增生間質[73］。該腫瘤缺乏特異性臨床表現，確診困難，大多數患者確診時已發生轉移[74］。由于初始化療敏感，化療是多數DSRCT患者的首選治療方法。臨床前研究發現，TMZ和奧拉帕尼聯合治療能使腫瘤退縮，是治療DSRCT的一個潛在選擇[75］。

6 神經母細胞瘤（NB）

NB是目前嬰幼兒時期最常見的惡性顱外實體腫瘤，惡性程度高，侵襲性強，嚴重威脅兒童的生命健康[76］。目前，對NB患兒的治療主要采取手術切除、化療、放療等手段，早期對化療、放療反應良好，但病情進展和復發仍是治療的主要矛盾。目前，對難治性/復發性NB無標準的挽救方案，尚處于臨床探索階段[77］。TMZ被批準應用于兒童中樞神經系統腫瘤的治療[78-79］。研究發現，TMZ單藥或聯合其他細胞抑制藥物對難治性/復發性NB也表現出一定的抗腫瘤活性[80-82］。

7 難治性白血病

白血病是一種克隆性血液系統腫瘤?；熀驮煅杉毎浦彩悄壳搬槍Π籽〉闹饕委煼椒?，但高危白血病患者的復發率高、治愈率低，仍是未解決的難題[83］。在離體研究中，TMZ表現出了廣譜抗腫瘤活性，包括多個白血病細胞系。研究顯示，TMZ聯合順鉑或洛莫司汀治療復發性或難治性白血病，部分患者對治療有反應[84-85］，但這些初步結果尚難得出TMZ治療難治性白血病有效的結論。

8 結語

TMZ作為新型烷化劑，是目前治療腦膠質瘤的唯一口服制劑，具有服用方便、患者用藥依從性高、生物利用度好、易透過血腦屏障、能增加放療敏感性等優點。該藥于2008年在中國獲批上市，主要用于新診斷的及常規治療后復發或進展的GBM或間變性AA的治療。臨床研究證明，TMZ不僅對腦膠質瘤有較好療效，對垂體腺瘤、中樞神經系統淋巴瘤、腦轉移瘤、STS等也顯示出了較好的應用前景。但高質量、大型臨床研究有待進一步開展，以規范和拓展TMZ的臨床應用。