聚乙二醇多柔比星脂質體聯合雙靶向藥物治療人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者臨床研究*

祝 琴，李遠平，趙雪云，黃 亮，董 鵬

（四川省樂山市人民醫院甲乳外科，四川 樂山 614000）

乳腺癌是危害女性健康的常見惡性腫瘤，人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性乳腺癌為乳腺癌的重要亞型，占乳腺癌的15%～20%，惡性程度高、侵襲性強，患者往往預后不良[1］。蒽環類藥物為腫瘤化學治療（簡稱化療）的常用藥物，多柔比星屬蒽環類藥物，通過干擾核酸的合成與轉錄，阻止mRNA的形成，從而抑制腫瘤細胞的增殖。隨著多柔比星劑量的積累，心臟毒性反應明顯增多，導致其臨床使用受限[2］。聚乙二醇多柔比星脂質體（PLD）是通過脂質體外殼的包裹作用，使化療藥物靶向作用于腫瘤部位，降低心肌藥物濃度，從而減輕心臟的毒副作用[3］。靶向治療能進一步提高HER-2陽性乳腺癌患者的療效，曲妥珠單抗能與HER-2結合，阻斷HER-2基因表達，從而抑制腫瘤細胞增殖；但不能阻止HER-2/HER-3二聚體形成，易發生腫瘤細胞逃逸，導致HER-2陽性乳腺癌存在復發風險。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗具有協同促進作用，能以互補形式阻斷HER-2信號傳導，增加抗腫瘤效果[4］。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2021年》強調，HER-2陽性乳腺癌的新輔助化療中，凡符合單靶向治療的均可考慮雙靶向治療。蒽環類藥物和靶向藥物都有心臟毒性，聯用的安全性有待考察。本研究中探討了PLD聯合雙靶向藥物治療HER-2陽性乳腺癌的臨床療效，以及對患者心臟功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版）》中乳腺癌相關診斷標準[5］；經免疫組化染色顯示HER-2陽性[6］；臨床分期T2～3N0～2M0，符合化療及分子靶向治療指征，簽署雙靶向治療同意書；卡氏（KPS）評分＞80分；存在可測量病灶，耐受治療；左室射血分數（LVEF）＞55%。本研究方案經我院醫學倫理委員會審核通過（編號為2017-5），患者自愿參加研究并簽署知情同意書。

排除標準：其他惡性腫瘤或既往接受過其他方案治療；嚴重感染、消化系統疾病、免疫系統疾病、代謝疾病或傳染性疾病；心、肝、腎等臟器功能異常；預計生存時間少于12個月；精神疾病，不能配合治療；中途退出研究或臨床資料不全。

病例選擇與分組：選取我院2018年1月至2020年1月收治的HER-2陽性乳腺癌患者116例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各58例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=58）Tab.1 Comparison of the patients＇general data between the two groups（n=58）

1.2 方法

對照組患者給予表柔比星聯合雙靶向藥物序貫治療，采用E/C序貫T/H/P方案。第1天，給予注射用鹽酸表柔比星（輝瑞制藥＜無錫＞有限公司，國藥準字H20000496，規格為每支10 mg）100 mg/m2+注射用環磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，國藥準字HJ20160467，規格為每瓶0.2 g）600 mg/m2。序貫治療∶第1天，給予多西他賽注射液[太極集團四川太極制藥公司，國藥準字H20103665，規格為每瓶0.5 mL∶20 mg（附帶溶劑1.5 mL）］90～100 mg/m2；第2天，給予注射用曲妥珠 單 抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，國 藥 準 字J20181017，規格為每瓶440 mg∶20 mL］首劑量8 mg/kg，之后6 mg/kg+帕妥珠單抗注射液[Roche Pharma（Schweiz）AG，進口藥品注冊證號S20180029，規格為每瓶420 mg∶14 mL］首劑量840 mg，之后420 mg。以21 d為1個周期，連續治療4個周期。

觀察組患者給予PLD聯合雙靶向藥物序貫治療，采用PLD/C/H/P序貫T/H/P方案。第1天，給予鹽酸多柔比星脂質體注射液（石藥集團歐意藥業公司，國藥準字H20113320，規格為每支10 mL∶20 mg）30～35 mg/m2+注射用環磷酰胺600 mg/m2；第2天，給予注射用曲妥珠單抗首劑量8 mg/kg，之后6 mg/kg+帕妥珠單抗注射液首劑量840 mg，之后420 mg。序貫治療：第1天，給予多西他賽注射液90～100 mg/m2；第2天，給予注射用曲妥珠單抗6 mg/kg+帕妥珠單抗注射液420 mg。以21 d為1個周期，連續治療4個周期。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：監測心臟功能指標，包括腦利尿鈉肽（BNP）和MB型肌酸激酶同工酶（CK-MB）；通過心臟超聲檢查LVEF，判斷治療前后心臟毒性發生情況。發生以下任何一種情況可判斷為心臟毒性：1）LVEF值較治療前下降≥10%，且LVEF＜53%；2）發生心臟衰竭、急性冠脈綜合征或嚴重心律失常。

療效判定[7］：治療2個周期后，依據《實體瘤療效評價標準》（RECIST）1.1版評定臨床療效。病灶完全消失為完全緩解（CR），病灶體積縮小≥50%為部分緩解（PR），病灶體積縮小＜50%或增長＜25%為疾病穩定（SD），病灶體積增長≥25%為疾病進展（PD）。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

安全性：記錄患者用藥期間白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、口腔黏膜炎、手足綜合征、脫發等不良反應發生情況。依據美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCI-CTC）3.0版進行分級。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。觀察組患者發生心臟毒性反應4例（6.90%），對照組發生6例（10.34%），組間無顯著差異（χ2=0.438，P=0.508）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=58］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=58］

表3 兩組患者心臟功能指標水平比較（±s，n=58）Tab.3 Comparison of cardiac function index levels between the two groups（±s，n=58）

表3 兩組患者心臟功能指標水平比較（±s，n=58）Tab.3 Comparison of cardiac function index levels between the two groups（±s，n=58）

組別觀察組對照組t值P值CK-MB（ng/mL）治療前14.27±4.36 14.46±4.28 0.267 0.790治療后15.18±4.53 15.93±4.77 0.895 0.372 BNP（pg/mL）治療前73.67±12.07 74.65±13.15 0.428 0.669治療后76.03±10.58 77.11±11.64 0.520 0.604 LVEF（%）治療前68.57±7.76 67.32±8.41 0.539 0.591治療后66.53±7.69 64.93±8.13 1.491 0.139

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n=58］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=58］

3 討論

乳腺癌的發病率逐年升高，且呈年輕化趨勢，嚴重威脅著女性的身體健康[8］，臨床采取化療、靶向治療、內分泌治療、手術、放射治療等方法綜合治療，科學選擇藥物治療方案對提高療效尤為重要[9］。蒽環類化療藥物是治療乳腺癌的一線藥物，臨床療效良好，但因其細胞毒性作用，臨床應用受到較大限制。PLD和表柔比星均為阿霉素的異構體，在臨床被用作乳腺癌的基礎化療藥物。PLD是由脂質體包裹的多柔比星，相較于傳統蒽環類藥物，半衰期更長，毒性特征有所不同，被推薦用于乳腺癌的治療[10］。

HER-2陽性患者可采用化療聯合靶向治療[11］。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗是抗HER-2單克隆抗體藥物，能阻斷細胞間信號的傳遞，降解HER-2受體，抑制上皮細胞增殖，從而達到抗腫瘤目的[12-13］。本研究中，觀察組患者的ORR和DCR均顯著高于對照組，提示觀察組的臨床療效更好，有助于控制病情進展。分析原因，PLD靶向性較強，可快速聚集于腫瘤部位，增加腫瘤組織的藥物濃度，抗腫瘤作用較強；雙靶向藥物阻斷了HER-2的信號轉導，改變了乳腺癌的自然病程，促進了腫瘤細胞的凋亡，極大地提高了HER-2陽性乳腺癌的療效。

蒽環類藥物可引起多種心臟毒性反應，其病理機制可能與自由基生成、藥物毒物代謝、拓撲異構酶Ⅱ損傷、心肌線粒體DNA損傷等有關[14-15］。曲妥珠單抗與蒽環類藥物均有心臟毒性作用，兩者可否聯用尚存在爭議[16］。臨床監測心臟毒性的指標包括心肌酶、BNP及LVEF等，其中心肌酶和BNP是判斷心肌損傷的金標準，LVEF可預測心力衰竭，但敏感度較低。本研究結果表明，治療前后兩組患者血清CK-MB，BNP，LVEF水平和心臟毒性反應發生率均無顯著差異，提示PLD聯合雙靶向藥物序貫治療不會增加心臟毒性作用。分析原因，可能是由于PLD外部為雙親性磷脂分子，在血液中主要以脂質體形式存在，不能通過正常組織血管間隙，但可進入腫瘤組織，提高藥物的靶向性，降低對心肌等正常組織的毒性作用。觀察組患者的脫發發生率顯著低于對照組，口腔黏膜炎和手足綜合征的發生率顯著高于對照組。這可能是由于PLD藥物釋放緩慢，半衰期延長，手足及皮膚毛細血管豐富，藥物可滲透進入皮膚角質層，導致皮膚紅腫、發熱及發炎，提高了皮膚毒性風險。但本研究中未見骨髓抑制等危及生命的嚴重不良反應，多數藥物相關毒副作用均可控，故PLD應屬相對安全、有效的新輔助化療藥物。

綜上所述，PLD聯合雙靶向藥物序貫治療HER-2陽性乳腺癌的臨床療效確切，且不增加心臟毒性作用。