乳腺癌組織中孕激素受體、人表皮生長因子受體-2檢測聯合動態增強磁共振成像對乳腺癌術后復發時間的預測價值

康 鋒，代鳳霞

(1.渭南市婦幼保健院外一科,陜西 渭南 714099;2.商洛國際醫學中心醫院CT室,陜西 商洛 726099)

乳腺癌是女性最為常見的惡性腫瘤之一，其早期表現為乳房腫塊、淋巴結腫大、乳頭溢液等癥狀，晚期因癌細胞遠處轉移而出現多器官病變，嚴重威脅患者的生命健康[1]。2020年全球癌癥統計數據報告顯示，當年新發乳腺癌逾226萬例，乳腺癌的發病率已正式超過肺癌成為全球第一大惡性腫瘤[2]。乳腺癌復發的影響因素眾多、機制尚不明確。影像學檢查在早期診斷和病情評估方面起到重要作用，如超聲、X線(鉬靶)和MRI等，在臨床中應用廣泛[3-5]。近年來，對乳腺癌的研究已從單純的影像學轉向分子、細胞水平的評價，目前常用的評價乳腺癌預后的生物學指標主要包括雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體-2(Her-2)等[6]。因此，本研究嘗試通過對比分析乳腺癌根治術后早期復發和晚期復發患者定量動態增強磁共振成像(DCE-MRI)圖像參數以及乳腺癌組織中PR和HER-2的表達情況，探尋與預測乳腺癌術后復發時間有密切關系的指標，以期提高臨床對乳腺癌術后復發的預測效能，旨在為臨床及早發現、及時干預、改善患者預后和生存質量提供一定的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月至2021年3月期間于我院接受乳腺癌根治術的280例原發性乳腺癌患者，所有患者術前均行DCE-MRI檢查，且術后均經病理學診斷證實為原發性乳腺癌。280例患者均為女性，年齡35～74歲，平均(56.53±7.14)歲，其中浸潤性導管癌234例(83.57%)、浸潤性小葉癌20例(7.14%)、黏液腺癌17例(6.07%)、髓樣癌9例(3.21%)。本研究經我院倫理委員會批準，患者均知情同意。病例納入標準：①均為首診，既往無乳腺癌及其它惡性腫瘤史；②入組前均未接受過手術、放化療、靶向及激素治療等；③隨訪經病理學或影像學檢查證實復發；④具備手術指征。排除標準：①存在MRI檢查禁忌證；②病理分期T4期；③妊娠或哺乳期女性；④偽影太重致使MRI圖像難以評估。

1.2 乳腺癌組織中PR和HER-2表達檢測 收集患者病理組織標本，置于4%中性甲醛溶液中固定、脫水、石蠟包理，切片3～5 μm，采用免疫組織化學法檢測組織中PR和HER-2的表達情況，試劑盒購自美國Bio Tek公司，染色、抗原修復及抗體稀釋等步驟均嚴格按照試劑盒說明書進行操作，由兩名高年資病理科醫師進行雙盲讀片，判讀病理結果。PR的陽性表達主要呈現棕黃色分布于細胞核內，PR的陽性閾值為≥1%。HER-2陽性表達以細胞膜呈現黃色或棕黃色染色，HER-2陽性閾值為≥25%。

1.3 MRI檢查方法 應用GE Excite HD 1.5 T磁共振掃描儀，8通道乳腺專用相控陣線圈，患者取俯臥位，雙側乳腺自然懸垂于線圈內，行常規三平面定位掃描后，行脂肪抑制T2WI，重復時間(TR)為6000 ms，回波時間(TE)為81 ms，層厚為5.0 mm，層間距為1.5 mm，矩陣采用320×224，視野(FOV)為20 cm×20 cm，激勵次數(NEX)為4次。DCE-MRI采用動態增強容積成像(VIBRANT)技術，采用高壓注射器經手背靜脈以2.5 ml/s的速率注射0.1 mmol/kg釓噴酸葡胺對比劑，隨后開始8次連續無間隔掃描，每個期相掃描58 s，共464 s，TR為6.1 ms，TE為2.9 ms，反轉時間(TI)為13.0 ms，FOV為36 cm×36 cm，掃描厚度為48層，層厚為3.6 mm，矩陣為350×350，NEX為0.8。

1.4 DCE-MRI圖像分析判讀 將動態增強序列原始DICOM圖像導入Omni-Kinetics軟件進行后處理，繪制病灶感興趣區(ROI)層面對側胸大肌作為參照，獲得動脈輸入函數，應用Reference region模型，結合T2WI和DCE-MRI圖像確定病變位置，ROI均選取病灶最大層面，避開出血、囊變及壞死區域，手動勾畫ROI，軟件自動計算生成腫瘤病變全像素點區的相關定量參數，包括容量轉移常數(Ktrans)、速率常數(Kep)和血漿容積分數(Vp)，所有參數均重復測量3次取平均值。所有影像分析判讀均由兩名高年資診斷醫師獨立閱片分析，若有爭議，則由第三位高年資醫師進行診斷判讀，并討論得到最終一致意見。

1.5 隨訪及終點 通過門診或電話方式對所有患者進行隨訪，每6個月隨訪一次，截至2022年3月，隨訪終點事件為乳腺癌復發或其他任何原因引發的死亡。乳腺癌復發包括局部復發和遠處轉移，局部復發指同側乳腺、同側胸壁、同側腋窩或區域淋巴結復發，遠處轉移指轉移至身體其他部位，包括肺部、肝臟、腦組織等部位轉移。復發時間指根治術日期至確診復發日期的間隔，早期復發定義為復發時間為術后≤2年，晚期復發定義為術后>2年。

2 結 果

2.1 患者復發情況 所有280例患者均完成隨訪，其中68例(24.29%)發生復發，復發時間為5～36個月，平均復發時間(20.94±3.17)個月，其中早期復發患者28例(41.18%)，晚期復發患者40例(58.82%)。復發部位分布方面，68例復發患者中主要復發部位為區域淋巴結18例(26.47%)、患側胸壁15例(22.06%)和骨轉移12例(17.65%)，其次還包括對側乳房11例(16.18%)、肝轉移5例(7.35%)、肺轉移4例(5.88%)、皮膚軟組織轉移2例(2.94%)以及腦轉移1例(1.47%)。

2.2 早期和晚期復發患者一般資料比較 早期復發和晚期復發患者在淋巴結轉移數上比較有統計學差異(均P<0.05)；年齡、BMI、月經狀況、病理分型、亞型、組織學分級方面比較無統計學差異(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續 表

2.3 早期和晚期復發患者DCE-MRI參數比較 兩組患者在Ktrans上比較有統計學差異(P<0.05)，而在Kep和Vp上比較無統計學差異(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者DCE-MRI參數比較

2.4 早期和晚期復發患者PR和HER-2表達比較 早期復發組和晚期復發組患者乳腺癌組織中PR和HER-2表達比較有統計學差異(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者PR和HER-2表達比較[例(%)]

2.5 DCE-MRI參數聯合PR、HER-2表達對乳腺癌復發的預測價值 Ktrans、PR、HER-2單項檢測及三項聯合檢測預測乳腺癌術后復發的ROC曲線下面積為0.613、0.722、0.727、0.889，見表4(圖1)。

表4 Ktrans、PR和HER-2對乳腺癌復發的預測價值

圖1 Ktrans、PR和HER-2單項和聯合檢測預測乳腺癌復發ROC曲線

3 討 論

乳腺癌術后的復發是由多種因素共同作用的結果，其機制尚不明確，因此目前臨床上并無準確可靠預測乳腺癌復發時間的手段[7-9]。影像學檢查(如超聲、X線、MRI、CT、乳導管鏡等)在疾病的早期診斷方面意義重大，其中DCE-MRI是目前乳腺癌最常用的術前確診和病情分級的手段，對于治療方案的選擇以及預后的判斷均起到重要作用[10-11]。DCE-MRI通過靜脈注射對比劑，構建藥代動力學模型計算得出Ktrans、Kep和Vp等參數，可反映腫瘤細胞構成、細胞間隙、腫瘤組織微血管滲透性、血流灌注等相關生理學信息，而腫瘤的生長、侵襲、轉移等依賴于腫瘤血管的生成，因此這些特征參數可作為非侵入性的指標，為臨床決策提供參考，在病情診斷和評估方面具有較高的價值，在一定程度上可提示病理學緩解情況及患者的生存預后[12]。在本研究中，早期復發組和晚期復發組患者在Ktrans上相比有差異，Ktrans是反映局部血供和血管通透性的參數，本研究結果提示Ktrans可能與乳腺癌患者根治術后復發時間的早晚有關，可作為預測乳腺癌術后復發時間的重要指標之一。牛微等[13]的研究發現，早期復發與晚期復發患者對比劑最大濃度值、時間信號強度曲線下面積和時間信號強度曲線最大斜率值比較有統計學差異，而Ktrans、Kep和Vp上相比無統計學差異，與本研究結果不一致，可能與掃描方案以及后處理方式不同有關。孫海馨等[14]研究發現，在早期預測乳腺癌化療效果方面，Ktrans值是DCE-MRI參數中預測效能最高的指標，患者在化療1個周期后，Ktrans值在組織學顯著反應和組織學非顯著反應患者間的差異有統計學意義，ROC曲線顯示該值的預測療效的AUC為0.749，可早期預測化療療效，但Kep值和Vp值的預測效能不佳。與本研究結果一致。

乳腺是典型的性激素靶器官，大多數乳腺細胞可表達PR，調控細胞分化和生長，乳腺癌是一種激素依賴性惡性腫瘤，既往研究[15-16]證實，甲狀腺、雌激素、孕激素及表皮生長因子等多種激素表達水平的紊亂均與乳腺癌的發生發展有關，通過測定相關激素受體的表達情況可在一定程度上預測患者的預后。當乳腺細胞發生癌變時，PR可部分保留或全部丟失，若受體仍被保留，則癌細胞的生長和增殖受雌激素的調控，被稱為激素依賴性乳腺癌，反之則被稱為非激素依賴性乳腺癌。PR既可作為評價是否需要接受內分泌治療的標準，又可作為判斷預后的重要指標。過往研究[17]表明，PR陰性的乳腺癌患者復發率較高、緩解率較低、預后較差。胡王宏等[18]研究報道，乳腺癌術后復發患者ER、PR、HER-2的陰性表達率均顯著高于未復發患者，提示乳腺癌患者的病情發展與體內激素受體的表達水平有明顯相關性；進一步的Logistic回歸分析表明，ER、PR、HER-2、腫瘤大小、淋巴結轉移等因素均為影響乳腺癌患者術后復發情況的獨立危險因素。本研究結果顯示，早期復發組患者PR的陰性表達率高于晚期復發患者，提示PR的表達情況可能與乳腺癌患者根治術后復發時間的早晚有關，可作為預測乳腺癌術后復發時間的重要指標之一[19-20]。在本研究中，早期復發組患者HER-2陽性表達率高于晚期復發患者，提示HER-2的表達情況可能與乳腺癌患者根治術后復發時間的早晚有關，可作為預測乳腺癌術后復發時間的重要指標之一。本研究進一步將Ktrans、PR和HER-2納入ROC曲線分析，結果顯示，Ktrans、PR、HER-2單項檢測及三項聯合檢測預測乳腺癌術后復發的ROC曲線下面積為0.613、0.722、0.727、0.889。提示單一指標往往無法獲得準確的預測結果，而多指標的聯合檢測、相互補充，可有效提高對乳腺癌復發時間預測的準確度，具有較好的臨床應用價值。

綜上，DCE-MRI參數及PR、HER-2的表達可作為乳腺癌根治術后復發時間的重要預測指標，且三者聯合檢測對復發時間預測效能更高，可為臨床及早干預、改善患者預后和生存質量提供重要的參考。