甲狀腺癌病理微血管密度與頸部淋巴結轉移相關性研究

石維超，張少波

(1.西安醫學院第二附屬醫院，陜西 西安 710038;2.西安交通大學附屬紅會醫院外二科,陜西 西安 710054)

甲狀腺癌是內分泌系統惡性腫瘤之一，多發于女性患者，相關研究顯示目前該腫瘤發病率逐年遞增，給患者生命安全帶來嚴重威脅[1]。有研究[2-3]表明，約10%的患者是被偶然發現的，從而威脅著人類的健康。甲狀腺癌的具體發病機制還不明確，但是如何從分子水平揭示甲狀腺癌的發生，并進一步認識其生物學特性具有重要價值。現代研究表明，腫瘤生長依賴于血管生成，新生的血管網絡系統為前者的生長提供物質基礎，從而促進其增殖[4]。微血管密度(Microvessel density，MVD)為血管生成活動效應的量化指標，也是衡量腫瘤血管生成的金標準。頸部淋巴結轉移是影響甲狀腺癌預后的重要因素之一，并且對術后復發率和生存率評估具有重要價值[5-6]。研究[7]顯示,頸部淋巴結無腫大的甲狀腺癌患者，頸側區淋巴結轉移率在50%以上，故對甲狀腺癌患者頸部淋巴結轉移的準確評估至關重要。傳統采用術前超聲、術中觸診有時很難確定頸部淋巴結的真實情況，確定頸部淋巴結轉移也缺乏可靠的分子診斷方法[8-9]。本文為此具體探討了甲狀腺癌的病理微血管密度與頸部淋巴結轉移的相關性，希望為臨床診斷與治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 篩選2017年2月至2020年2月的甲狀腺癌患者210例，其中男78例，女132例，年齡28～76歲，平均(58.88±3.05)歲，體重指數(23.35±1.14)kg/m2。病例納入標準：術前均未接受任何治療；具有完整的臨床資料及病理學資料；單側發病；病理學明確診斷為甲狀腺癌；患者理解并簽署知情同意書。排除標準：妊娠期或哺乳期婦女；精神系統疾病者；患有其他惡性腫瘤者。

1.2 MVD計數 MVD計數原則：染成棕黃色的單個內皮細胞或者內皮細胞簇作為陽性計算血管，不計算瘤細胞稀少區、硬化區、較厚肌層及其接近正常組織區域的微血管數量。先在100倍的光鏡下觀察切片以確定腫瘤內血管密度最高處，再在200倍光鏡下，以腫瘤內任何一個棕色染色的內皮細胞作為一個血管計數。

1.3 頸部淋巴結轉移判斷標準

1.3.1 超聲診斷：首先采用SIEMENS IU22彩色多普勒超聲，探頭頻率為5～12 MHz，進行頸部淋巴結常規檢查，并對可疑淋巴結進行分區記錄，為手術提供一個大概范圍。頸部淋巴結分區：Ⅰ區，頦下淋巴結和頜下淋巴結；Ⅱ區，頸內靜脈淋巴結上組；Ⅲ區，頸內靜脈淋巴結中組；Ⅳ區，頸內靜脈淋巴結下組；V區，頸后三角淋巴結；Ⅵ區，頸前隙淋巴結。淋巴結轉移判斷標準：對頸側區淋巴結>0.8 cm，皮質周圍血流豐富、皮髓質分界不清，氣管食管溝淋巴結>0.5 cm，淋巴結為圓形或類圓形，內部回聲偏強，伴有點狀強回聲，邊界不清，淋巴結內血供豐富。

1.3.2 病理診斷：術后對患者組織樣本行常規病理診斷，采用雙盲法由兩位病理科醫師分別獨立判定淋巴結轉移情況并進行記錄。以超聲診斷為初篩標準，以病理診斷為金標準。

1.4 觀察項目 觀察所有患者的一般資料，詳細調查甲狀腺癌患者的病理資料，包括病理類型、臨床分期、組織學分化程度、發病位置等。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料對比 與非轉移組對比，轉移組性別、年齡、體重指數、發病位置、病理類型等比較均無統計學差異(均P>0.05)；臨床分期、組織學分化程度等對比有統計學差異(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

2.2 頸部淋巴結轉移情況 在210例患者中，頸部淋巴結轉移78例，發生率為37.1%，其中Ⅰ區22例，Ⅱ區8例，Ⅲ區19例，Ⅳ區21例，V區6例，Ⅵ區2例。

2.3 兩組MVD計數比較 轉移組的病理平均MVD計數顯著多于非轉移組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組病理MVD計數比較

2.4 相關性分析 在210例患者中，Pearson分析顯示病理平均MVD計數與頸部淋巴結轉移存在正相關性(r=0.762，P=0.000)。

2.5 影響因素Logistic回歸分析 Logistic回歸分析顯示臨床分期、組織學分化程度、病理平均MVD計數都為影響頸部淋巴結轉移的主要因素(均P<0.05),見表3。

表3 影響甲狀腺癌患者頸部淋巴結轉移的多因素分析

3 討 論

甲狀腺癌屬于頭頸部常見的惡性腫瘤之一，其病理類型多樣，以乳頭狀癌較為常見且轉移方式是以頸部淋巴結轉移為主，甲狀腺癌轉移方式診斷是評估患者預后的重要手段，對患者的復發率和生存率的評估具有重要價值[10-12]。以往對頸部是否存在淋巴結轉移主要通過觸診來進行初步判斷，但觸診的準確性受到醫師主觀性的影響，具有很大的局限性。超聲對甲狀腺癌頸部淋巴結轉移的檢出做出了重要貢獻，特別是很多超聲特征可評價甲狀腺腫瘤的良惡性與病理特征[13]。在超聲及觸診的雙重保障下，使得可疑淋巴結得到最大限度的清掃，為術后病理診斷提供精準的采樣，使其檢測結果更加全面、準確。本研究顯示在210例患者中，頸部淋巴結轉移78例，發生率為37.1%，其中Ⅰ區22例，Ⅱ區18例，Ⅲ區19例，Ⅳ區11例，Ⅴ區6例，Ⅵ區2例；與非轉移組對比，轉移組性別、年齡、體重指數、發病位置、病理類型等比較均無統計學差異(均P>0.05)，臨床分期、組織學分化程度等對比有統計學差異(均P<0.05)。從機制上分析，甲狀腺特殊的生物學行為可早期發生區域性淋巴結轉移，常見的轉移區域為氣管前及喉返區，Ⅲ、Ⅳ區的轉移率也比較高，Ⅱ區與Ⅴ區淋巴結轉移的幾率比較低。不過因甲狀腺腺體對頸部中央區的部分遮蓋，依然存在漏診[14]的可能，所以需要輔以其他手段[15]，確定淋巴結的真實狀態，最大限度的降低漏診所帶來的危害。

甲狀腺癌的發生發展是多因素、多階段及多種癌基因相互作用的復雜過程，目前具體機制仍不明確[16-17]。腫瘤血管內皮細胞更新周期不足7 d，而正常血管內皮細胞更新周期需要120 d左右，腫瘤血管在病理特征上也表現為血管滲漏性高、內皮細胞少、缺乏血管平滑肌、基底膜不完整；腫瘤組織內部血管越豐富，腫瘤轉移的幾率也越大。目前腫瘤細胞的淋巴結轉移如下：①血管生成因子對淋巴管內皮細胞具有促分裂和增殖作用，腫瘤血管生成更有利于腫瘤細胞浸潤淋巴管，促進腫瘤向淋巴結轉移，誘導“淋巴管生成”。②腫瘤血管生成促使腫瘤體積增加，腫瘤細胞可從血液進入淋巴管，因此腫瘤的淋巴結轉移率隨著進入淋巴管的腫瘤細胞增加而增高。腫瘤組織內部的MVD是監測病理新生血管生成的重要生物學行為指標，MVD值越大，表明其生長的血管依賴性更強[18]。本研究顯示轉移組的病理平均MVD計數顯著多于非轉移組(P<0.05)；Pearson分析顯示甲狀腺癌的病理平均MVD計數與頸部淋巴結轉移存在正相關性(r=0.762，P=0.000)。從機制上分析，腫瘤組織中大量新生血管的形成為甲狀腺癌的生長提供了充足的營養，可促使頸部淋巴結轉移。因此對甲狀腺癌患者行MVD檢測，通過MVD來推測頸部淋巴結轉移具有重要價值。

當前對甲狀腺癌治療提出了更高的要求，尋找更強的監測指標，提供更合理的治療方案，改善患者預后刻不容緩。有研究顯示在行預防性中央區清掃時，術后約30%～40%的甲狀腺癌患者出現淋巴結轉移，此外當淋巴結體積較小，與周圍軟組織結構缺乏顯著對比時，超聲對頸部淋巴結轉移的診斷并不敏感[19]。本研究Logistic回歸分析顯示臨床分期、組織學分化程度、病理平均MVD計數都為影響頸部淋巴結轉移的主要因素。從機制上分析，腫瘤新生血管對于腫瘤的轉移發揮著重要作用，血管生成與甲狀腺癌的轉移、預后及復發有著密切關系。甲狀腺癌的MVD計數增加，有利于甲狀腺癌的生長、浸潤和發生頸部淋巴結轉移[20]。

綜上，在甲狀腺癌中病理平均MVD增加，可導致頸部淋巴結轉移，兩者存在相關性，臨床分期、組織學分化程度、病理平均MVD計數都為影響頸部淋巴結轉移的主要因素，準確的提供淋巴結的真實情況，可避免過度治療及治療不足，為患者減輕經濟和心理負擔。