雷替曲塞腹腔熱灌注化療聯合D2根治性胃切除術治療局部進展期胃癌療效和安全性研究

趙天號，張銀旭

(1.錦州醫科大學附屬第一醫院，遼寧 錦州121012；2.朝陽市第二醫院普外科，遼寧 朝陽122000；3.錦州醫科大學研究生院，遼寧 錦州 121001)

我國是胃癌發病率和病死率較高的國家之一，所以胃癌防治的研究一直是我國臨床研究的熱點。D2淋巴結清掃術是清掃第一、二組所有淋巴結的術式，是東南亞國家中晚期胃癌治療的標準方案[1]。但對于局部進展期胃癌患者而言，即使行手術治療，3年內復發率仍高達55.6%～91.4%，其中主要是腹膜復發或轉移，其腹膜復發或轉移率高達55.2%～70.00%[2]。即使是早期胃癌患者，在根治性手術后腹膜復發或轉移率也達10%～46%[3]。相關研究[4]顯示，胃癌死亡患者中60%的患者最終死于腹膜癌。提示局部蔓延和淋巴結轉移是進展期胃癌主要的轉移途徑，也是導致患者手術治療失敗的重要原因，所以需要聯合其他方法進行多學科的綜合治療。腹腔熱灌注化療(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC) 是指應用加熱的化療藥物腹腔內持續熱灌注，以達到沖洗、殺滅腹膜游離癌細胞及微小殘留灶目的的一種局部化療方法[5]。理論上講，術后聯合HIPEC盡可能地殺滅腹膜游離癌細胞及微小殘留灶，可降低腹膜復發轉移率，提高患者的預后。但目前對局部進展期胃癌患者D2根治性胃切除術聯合HIPEC治療的報道較少，其療效與安全性尚不明確。考慮到胃源性腹膜癌患者的預后較差，因此，為了預防術后腹膜復發，改善患者的預后，本研究采用D2根治性胃切除術聯合雷替曲塞HIPEC治療局部進展期胃癌，對療效與安全性進行評價，為今后局部進展期胃癌患者的治療提供參考依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2018年6月至2018年12月96例局部進展期胃癌患者作為研究對象，采用數字表隨機法分為兩組，對照組48例行D2根治性全胃切除術；觀察組48例手術方法同對照組，術后行雷替曲塞HIPEC。兩組性別、年齡、腫瘤平均直徑、腫瘤部位、病理TNM分期、手術方式構成比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。本研究經院醫學倫理委員會批準。病例納入標準：年齡20～85歲，術前或術中病理學檢查，符合AJCC分期(第8版)局部進展期胃癌的診斷標準;術前未進行過生物治療、放化療，Karnofsky≥70%，具有影像學可評價的病灶，無遠處轉移；組織學證實可行根治性全胃切除術(D2淋巴結清掃)者;無化療相關禁忌證者，且患者知情同意研究方法，簽署知情同意書。排除標準：殘胃癌，或既往患惡性腫瘤伴復發征象者;嚴重的慢性疾病或器官衰竭者，術前發生肺、肝、卵巢等遠處轉移者;造血及凝血功能異常者；肝腎功能、血常規檢測異常或對化療方案中任一藥物存在禁忌證者；不能耐受手術及HIPEC治療者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 根據患者意愿分別采用腹腔鏡與開腹手術，術中參照日本胃癌治療指南(2010年第3版)行D2淋巴結清掃術，清掃順序為先下后上、先大彎后小彎，具體如下：幽門下區→胰腺上方區→胃小彎區→脾門區→賁門左區。對照組患者行根治性胃切除術后用吻合器行食管空腸 Roux-en-Y 吻合，吻合口旁常規放置引流管，確認無活動性出血，縫合切口結束手術。術后給予抗感染等對癥治療及靜脈營養支持治療。觀察組患者術后于肝臟膈面、雙側盆腔及脾窩各置1根有多個側孔的引流管，分別于左上下腹、右上下腹引出并固定。采用廣州保瑞醫療技術有限公司生產的BR-TRG-Ⅰ型體腔熱灌注治療系統作為HIPEC設備。相關參數設置如下：灌注流速為0.4～0.6 L/min，灌注溫度為43 ℃。HIPEC藥物為4 mg雷替曲塞(規格2 mg/支)溶入3000 ml 0.9%氯化鈉溶液中，第1次HIPEC于術后即刻，在麻醉監護下進行，灌注時間為60 min，術后第2天進行第2次HIPEC。術后對癥支持治療同對照組。兩組患者術后28～35 d內按NCCN指南推薦方案行SOX(替吉奧+奧沙利鉑)規范化療。第1天給予130 mg/m2奧沙利鉑靜滴2 h；根據體表面積計算替吉奧化療劑量，40例體表面積<1.25 m2的患者劑量為40 mg、2次/d;30例體表面積為1.25～1.5 m2的患者劑量為50 mg、2次/d；32例體表面積>1.5 m2的患者劑量為60 mg、2次/d，分兩次于早晚餐后口服。21 d為1個周期?；颊呔?～5個周期。患者在化療前給予10 mg地塞米松，用藥期間加強營養，常規應用抑酸、止吐藥物，囑患者注意飲食，定期行血常規、肝、腎功等檢查。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者手術時間、術中出血量、淋巴結清掃個數、術后住院時間、術后72 h平均VAS評分；②比較兩組患者術后吻合口漏、腸梗阻、胃排空延遲等并發癥發生情況；③比較兩組患者血小板減低、白細胞減低、血肌酐升高、轉氨酶升高、膽紅素升高等藥物不良反應及分級;④所有患者均隨訪至2022年7月，比較兩組復發轉移率及1、3年生存率，繪制生存曲線，比較兩組生存情況。

2 結 果

2.1 兩組患者手術相關指標比較 兩組患者均順利完成手術，無圍術期死亡病例。觀察組平均手術時間長于對照組(P<0.05)。兩組術中出血量、淋巴結切除數、術后平均住院時間、術后72 h平均VAS評分比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者手術相關指標比較

2.2 兩組患者術后并發癥發生情況比較 兩組并發癥發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者術后并發癥發生情況比較[例(%)]

2.3 兩組患者術后不良反應發生情況及分級比較 觀察組與對照組血小板減低、白細胞減低、血肌酐升高、轉氨酶升高、膽紅素升高1級、2級發生率比較差異均無統計學意義(均P>0.05),見表4。

表4 兩組患者術后不良反應發生情況及分級比較(例)

2.4 兩組患者復發轉移及生存情況比較 隨訪至2022年7月，觀察組復發轉移率低于對照組，3年生存率高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。觀察組中位生存期(39.71±1.51)個月，對照組中位生存期(31.36±1.38)個月，差異有統計學意義(χ2=9.356，P=0.002)。見表5。

表5 兩組3年復發轉移及生存情況比較[例(%)]

3 討 論

Sugarbake等提出的“腫瘤細胞包埋假說”認為，醫源性播散或自發性脫落的腹腔游離腫瘤細胞可于數分鐘內附著于術區，同時機體在受傷后會在術區分泌纖維蛋白促進傷口愈合，部分脫落腫瘤細胞被纖維蛋白包裹處于乏氧環境中，在術后的輔助化療中相對免疫[6-8]。這可能是部分胃癌患者術后雖已行全身化療，仍會發生腹膜復發轉移。腹腔內化療是一種局部化療方法，可維持腹腔內高濃度的局部藥物濃度，可提高術后醫源性播散或自發性脫落的腹腔游離腫瘤細胞的殺滅效果[9-12]。雷替曲塞是繼順鉑、奧沙利鉑后應用于臨床的一種新型化療藥物，特點是分子量比順鉑、奧沙利鉑更高，腹腔清除更緩慢，半衰期更長，腫瘤細胞的反應時間更長，可長時間在細胞內潴留并發揮作用，具有更強的對腫瘤細胞的穿透力。其作用途徑是在葉酸基聚合谷氨酸合成酶的作用下，通過細胞主動攝取迅速代謝為一系列聚谷氨酸，強效抑制TS達到抑制細胞DNA合成的目的[13-15]。雷替曲塞自2010年在我國上市以來，證明在結直腸癌等多種癌癥中具有較強的作用。本研究采用D2根治性胃切除術聯合雷替曲塞HIPEC治療了48例局部進展期胃癌患者，結果顯示，除應用雷替曲塞HIPEC治療會延長手術時間外，兩組患者其他指標，包括術中出血量、淋巴結切除數、術后平均住院時間、術后72 h平均VAS評分比較差異均無統計學意義。說明D2根治性胃切除術聯合雷替曲塞HIPEC治療是可行的，對圍術期相關指標無明顯影響。

HIPEC在臨床應用早期并發癥相對較多，主要有切口裂開、腹腔感染、吻合口漏、腹腔內出血、粘連性腸梗阻等[16]。隨著HIPEC應用時間的增加，技術日益成熟，再加之灌注設備不斷更新換代，并發癥發生率明顯降低。Newhook 等[17]對胃癌并腹腔細胞學陽性患者在腹腔鏡胃癌根治術后行HIPEC治療,從患者術后臨床結局及并發癥的結果進行總結，認為腹腔鏡聯合HIPEC是安全的，多數患者并發癥和不良反應較輕。本研究結果顯示，觀察組吻合口漏、吻合口狹窄、腹腔感染等并發癥發生率與對照組比較差異無統計學意義。同時兩組血小板減低、白細胞減低等不良反應發生率比較差異無統計學意義。可能是腹腔內化療藥物是通過血漿-腹膜屏障進入血液，并維持較低的血漿藥物濃度，所以全身的不良反應較低，與Newhook 等報道相符。證明D2根治性胃切除術聯合雷替曲塞HIPEC并不會增加并發癥和不良反應率，具有較高的安全性。

Desiderio等[18]Meta分析顯示， HIPEC可延長中晚期胃癌患者的生存期，并提高患者的生存質量。另有研究[19]顯示，HIPEC在進展期胃癌完全腫瘤細胞減滅術(Cytorerluctive surgery,CRS )后預防腹膜復發轉移的效果優于單純CRS，可延長患者的生存期，降低復發率，而且不會增加并發癥發生率。但國內雷替曲塞HIPEC在進展期胃癌中的應用研究較少。本研究中所有患者均隨訪至2022年7月，觀察組復發轉移率為29.17%，其中腹膜復發轉移率為25.00%，均低于對照組的52.08%、43.75%，差異有統計學意義。說明D2根治性胃切除術聯合雷替曲塞HIPEC可降低進展期胃癌患者的復發轉移率。由于D2根治性胃切除術聯合雷替曲塞HIPEC治療明顯降低了患者的復發轉移率，所以觀察組3年生存率為75.00%，高于對照組的54.17%，觀察組患者中位生存期(39.71±1.51)個月，明顯長于對照組的(31.36±1.38)個月，與Desiderio等[18]研究結果相符。HIPEC的效果可能是通過以下兩種途徑發揮作用：①HIPEC可抑制氧化機制，破壞腫瘤細胞DNA修復，增加腫瘤細胞內溶酶體活性等，從而發揮細胞學毒性；②HIPEC在手術時或手術后立即進行化療，可在第一時間破壞術后被纖維蛋白包裹的醫源性播散或自發性脫落的腹腔游離腫瘤細胞，增強藥物的細胞學毒性，胃癌患者術后即時行HIPEC可避免包裹腫瘤細胞纖維蛋白轉化為瘢痕，致藥物難以滲入到腫瘤細胞內[20]。而延遲使用腹腔化療，如果腹腔內發生粘連會導致腹腔內藥物分布不均勻。

綜上所述，D2根治性切除術聯合雷替曲塞HIPEC治療較單純手術治療能顯著降低進展期胃癌患者的復發轉移率，延長生存期，且不增加并發癥及不良反應，因此考慮到進展期胃癌患者術后較高的腹膜復發轉移率，建議患者在行D2根治性切除術的同時聯合雷替曲塞HIPEC治療，此時腹腔內的腫瘤負荷最小，HIPEC在術畢即刻行輔助化療，整個腹腔被化療藥物灌注液循環灌注充盈，可以達到最佳療效。本研究由于研究時間較短，納入符合標準的病例較少，研究結果可能存在偏倚，其結果還需擴大樣本進行更大規模的臨床試驗進一步證實。