術前替吉奧聯合奧沙利鉑新輔助化療治療SiewertⅡ型食管胃結合部腺癌臨床療效研究

裴彥江，戚 斌

(西安交通大學附屬紅會醫院，陜西 西安 710054)

第8版國際抗癌聯盟和美國癌癥聯合委員會發布指南指出，食管胃結合部腺癌(Adenocarcinoma esophagogastric junction,AEG)指病灶位于鄰近胃食管連接處附近2 cm范圍的惡性腫瘤[1]。近半個世紀以來，世界范圍內胃癌總體發病率和病死率均趨于穩定，但AEG發病率占比呈現出上升趨勢[2]。目前，AEG治療中，SiewertⅠ型參照食管癌，Ⅲ型參照胃癌，Ⅱ型則需進行多學科綜合治療[3]，而手術切除仍是其綜合治療中最主要方式，同時，新輔助化療在局部進展期胃癌綜合治療中具有重要地位[4]。研究[5-6]證實，新輔助化療能有效降低惡性腫瘤疾病分期、消除病灶微轉移，為進展期癌變創造手術機會，延長患者生存時間。替吉奧和奧沙利鉑是臨床使用較廣的兩種化療藥物。已有研究[7-8]顯示，替吉奧聯合奧沙利鉑新輔助化療方案用于消化道惡性腫瘤治療中，能有效提高病灶活性切除率，延長遠期生存率，且不會增加手術并發癥，但仍缺少其用于AEG術前新輔助化療對患者近遠期手術效果影響的研究。本研究對替吉奧聯合奧沙利鉑新輔助化療方案用于Siewert Ⅱ型AEG術前化療的近遠期療效進行了回顧性分析，以期為提高該類患者臨床治療效果提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月至2018年12月在本院接受治療的85例SiewertⅡ型AEG患者為研究對象。病例納入標準：通過胃鏡、CT及病理活檢確診為SiewertⅡ型AEG；美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分0～2分；接受治療前未出現遠處轉移；新輔助化療后接受近端胃切除(PG)或全胃切除(TG)+淋巴結清掃術；臨床及隨訪資料完整；簽署知情協議書。排除標準：合并嚴重心肝腎肺功能異常或其他化療及手術禁忌證；術前接受其他方案化療；合并其他惡性腫瘤。依據術前是否接受替吉奧聯合奧沙利鉑新輔助化療將患者分為對照組(未接受新輔助化療，35例)和觀察組(接受新輔助化療，50例)，兩組入院時一般資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者均順利完成PG+間置空腸吻合+D2淋巴清掃或TG+食管-空腸Roux-en-Y吻合+D2淋巴清掃術治療，且手術操作由同一組具有5年以上胃癌根治手術操作經驗的醫師完成。觀察組術前接受替吉奧聯合奧沙利鉑新輔助化療：80 mg/m2的劑量口服替吉奧膠囊(國藥準字20100135)持續服用21 d，替吉奧膠囊服用第8天靜脈注射奧沙利鉑(國藥準字20050962)，劑量130 mg/m2，此為一個化療周期，第1周期后休息2周，重復1次上述化療過程，化療2～4個周期后評價化療效果，并給予根治術治療。對照組僅接受手術治療。

1.3 觀察指標 ①統計兩組手術時間、術中出血量、淋巴結清掃數目、腫瘤病灶的R0切除率和住院時間。②統計兩組術后切除病灶的病理學檢查結果，包括病灶最大長徑、TNM分期、神經浸潤情況、淋巴結陽性和癌胚抗原表達情況。③統計兩組圍術期主要并發癥發生情況，并發癥分級采用Clavien-Dindo法評定。Ⅰ級：無需藥物、手術、內鏡等介入干預，允許給予諸如止吐、鎮痛、糾正電解質平衡等對癥處理；Ⅱ級：需給予超越Ⅰ級以外的藥物處理，包括腸外營養、輸血等；Ⅲ級：需藥物、手術、內鏡等介入干預；Ⅳ級：威脅到生命安全，需重癥監護[9]。④以2021年12月為隨訪截止時間，統計兩組術后無瘤生存(TFS)時間和總生存(OS)時間，TFS指術后第1天至發現腫瘤復發、轉移或末次隨訪時間；OS指術后第1天至全因死亡或末次隨訪時間[10]。

2 結 果

2.1 兩組圍術期情況比較 見表2。兩組手術時間、術中出血量、淋巴結清掃數目、住院時間比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，但觀察組R0切除率高于對照組，組間差異具有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組圍術期情況比較

2.2 兩組術后病理學檢查結果比較 見表3。與對照組相比，觀察組術中切除病灶最大長徑減小，TNM病理分期和神經浸潤發生率下降，病灶組織中癌胚抗原表達情況下降，差異均具有統計學意義(均P<0.05)，但兩組淋巴結陽性個數間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組術后病理學檢查結果比較

2.3 兩組圍術期并發癥發生情況比較 對照組共10例(28.57%)出現明顯圍術期并發癥，包括1例Ⅱ級機械性腸梗阻(合并Ⅱ級切口感染)，1例Ⅱ級吻合口瘺，1例Ⅱ級吻合口出血，2例Ⅱ級腹腔感染(1例合并Ⅱ級肺部感染)，1例Ⅱ級和1例Ⅲ術后急性炎癥腸梗阻，2例Ⅱ級胃腸功能障礙，1例Ⅲ級肺部感染；觀察組共12例(24.00%)出現明顯圍術期并發癥，包括Ⅰ級和Ⅱ級機械性腸梗阻各1例，1例Ⅰ級吻合口瘺，1例Ⅲ級吻合口狹窄，2例Ⅰ級和1例Ⅱ級(合并Ⅱ級切口感染)術后急性炎癥腸梗阻，2例Ⅰ級和1例Ⅱ級胃腸功能障礙，1例Ⅰ級切口感染，1例Ⅱ級肺部感染，兩組總圍術期并發癥發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 兩組隨訪結果比較 見圖1。對照組術后DFS時間(26.14±3.84)個月，OS時間(32.43±3.23)個月；觀察組DFS時間為(30.02±3.60)個月，OS時間為(28.97±3.76)個月。兩組DFS時間和OS時間比較差異具有統計學意義，觀察組DFS和OS時間長于對照組(χ2=4.286、6.041，P<0.05)。

圖1 兩組術后隨訪DFS時間(左)和OS時間(右)比較

3 討 論

SiewertⅡ型AEG是重要的胃癌病變類型，外科治療是其臨床綜合治療中的主要方式[11]。雖然單純手術治療也能達到較高R0切除效率，但因SiewertⅡ型AEG腫瘤病灶位于縱隔內重要器官組織附近，直接手術切除可能無法完整切除病灶，殘留病灶會導致腫瘤復發或轉移，致使其遠期預后差[12]。大量臨床實踐證實，術前新輔助化療可使腫瘤病灶顯著縮小，為外科手術治療創造時機，提高病灶切除率[13-14]。

替吉奧和奧沙利鉑是臨床抗癌效果較好的兩種化療藥物，前者是5-Fu前體藥物，于體內代謝為5-Fu，發揮抗腫瘤功效[15]；后者屬于新型鉑類抗癌藥物，通過產生的水化衍生物作用于腫瘤細胞DNA分子，使DNA鏈交聯，抑制DNA合成，從而發揮細胞毒和抗腫瘤作用[16]。Jiang等[17]研究數據顯示，Ⅱ-Ⅲ期胃癌手術患者接受替吉奧聯合新輔助化療方案治療后，3年DFS率和OS率分別高達75.2%和81.5%，腹膜轉移率僅為8.6%。曲建軍等[18]報道，替吉奧聯合奧沙利鉑新輔助化療方案不會加重進展期Ⅲ期胃癌患者營養不良狀態，不會增加根治術危險性和圍術期并發癥發生率，具有良好安全性。本研究回顧性分析替吉奧聯合奧沙利鉑新輔助化療方案用于SiewertⅡ型AEG手術治療患者中的作用效果，獲得了與以往其應用于中晚期胃癌患者中相似的結果，接受新輔助化療后患者手術時間、術中出血量、淋巴結清掃數目、淋巴結陽性數目和住院時間雖與單純手術患者相比未出現顯著變化，但腫瘤病灶長徑縮小，TNM病理分期、R0切除率、神經浸潤發生率和病灶組織中癌胚抗原表達水平均得到明顯下降，起到了有效的腫瘤降期效果[19]。兩組患者手術均由同一組具有豐富消化道惡性腫瘤切除經驗的醫師完成，手術操作者均有扎實的消化道解剖學知識和豐富的實踐經驗，因此一般手術操作結果未受影響。但觀察組術前在替吉奧和奧沙利鉑雙重作用下，腫瘤病灶出現降期，腫瘤細胞增殖得到抑制，凋亡加速，病灶得以縮小，腫瘤分期、神經浸潤情況好轉，R0切除率提高[20]。

雖然新輔助化療在消化道腫瘤治療中已被廣泛接受，并得到國內外各種指南推薦，但關于其安全性仍是備受關注的熱點，關于新輔助化療對胃癌術后并發癥的影響目前尚無明確定論。高俊勇等[21]和林佳銳等[22]的報道結果均顯示，術前進行新輔助化療并不會增加術后并發癥發生率。胃癌術后并發癥主要為切口感染、消化功能障礙、吻合口瘺及各種原因所致腸梗阻[9，18]。本研究納入患者經術后治療后均有不同程度切口或肺部感染、吻合口瘺、吻合口狹窄或出血、腸梗阻、胃腸道功能障礙等并發癥發生，但兩組術后并發癥發生率和程度均相當，分別為28.57%和24.00%。證實，替吉奧聯合奧沙利鉑新輔助化療方案用于SiewertⅡ型AEG術前治療并不會增加術后并發癥發生風險，具備良好安全性，化療并不是影響患者手術安全性的危險因素[23]。

延長患者生存時間是惡性腫瘤治療的根本目的。以往已有較多的研究證實，術前進行新輔助化療有助于消滅局部進展期胃癌患者微轉移病灶，延長患者生存時間[24]。本研究隨訪得到相似結果，觀察組術后隨訪患者DFS時間和OS時間明顯長于對照組，該結果與劉培根等[10]在奧沙利鉑聯合卡培他濱輔助化療法用于SiewertⅡ-Ⅲ型患者術前化療所得結果相似。分析原因，新輔助化療有助于降低局部可切除AEG腫瘤分期，提高病灶R0切除率，控制微小病灶轉移，從而預防減少術后病灶復發轉移，延長患者生存時間。

綜上所述，SiewertⅡ型術前給予替吉奧聯合奧沙利鉑新輔助化療能發揮明顯的腫瘤降期效果，有效提高腫瘤切除效率，延長患者DFS和OS時間，且安全性良好。