血清抗載脂蛋白A1抗體、抗C末端apoA-1抗體水平與先兆流產相關性研究

王建鋒，賀青文，范秀芳，李江鵬

(西安市人民醫院 西安市第四醫院婦產科，陜西 西安 710004)

妊娠不良結局會對孕婦造成極大影響，增加孕婦心理壓力，影響母嬰安全，嚴重者甚至會對生命造成影響[1]。因此，臨床醫務人員應尋找更有效的診斷方法對先兆流產(Threatened abortion,TA)進行早期診斷，從而改善妊娠結局。有研究[2]發現，TA與生殖系統解剖異常、內分泌異常、感染、免疫、染色體異常以及高凝狀態等密切相關。但也受一些母體因素的影響，如極端體重(高或低)、年齡較大、不健康的生活習慣、慢性疾病，特別是自身免疫性疾病。全身和局部的損傷過程被認為在流產病理生理學中起著核心作用。有研究[3]發現，抗載脂蛋白A-1(Apolipoprotein A-1,ApoA-1)IgG可促進抗炎性細胞因子[白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白細胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)-α和基質金屬蛋白酶-9]的劑量依賴性產生，這些抗體的高水平表達可能與先兆流產有關。但抗ApoA-1和抗C末端 apoA-1 (Ac-terAA1) IgG在一個普通孕婦隊列中是否與TA相關，目前尚無明確定論。因此為了解孕婦抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG的流行情況及其與TA的潛在關系。本研究選取371例孕婦作為研究對象，探討血清抗ApoA-1 IgG與抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產的相關性，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取我院2019年1月至2021年6月門診就診的371例孕婦作為研究對象，并對所有對象進行跟蹤隨訪，直到孕婦分娩為止。根據有無先兆流產分為有先兆流產組(31例)，無先兆流產組(340例)，年齡29～37歲，平均(30.59±1.45)；孕周24～26周，平均(24.82±1.47)周。病例納入標準：符合《婦產科學(第9版)》先兆流產相關診斷標準；單胎妊娠孕婦；對本研究知情并簽署同意書，且經醫院倫理委員會批準。排除標準：器質性疾病者；合并活動性感染者；不配合研究或中途退出者；使用皮質類固醇藥物者；復發性流產史；合并多胎妊娠。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：收集所有孕婦的基礎特征，其中包括年齡、體重指數(BMI)、分娩時體重增加、C反應蛋白(CRP)表達水平、高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病、凝血病、自身免疫性疾病、Behcet綜合征、多發性硬化癥、慢性胃炎、橋本甲狀腺炎等合并癥情況。

1.2.2 抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG檢測：采集所有患者晨起空腹靜脈血4～5 ml，于常溫下以3000 r/min，離心5 min，將上清儲存于-80 ℃冰箱中保存備用。使用酶聯免疫吸附法檢測抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平，試劑盒分別購自北京百奧萊博科技有限公司、武漢艾美捷科技有限公司，批號分別為K10294-SVW、A-AP12631b。所有操作流程嚴格按照說明書進行。

2 結 果

2.1 有先兆流產組和無先兆流產組一般資料比較 有先兆流產組和無先兆流產組孕婦年齡、BMI、分娩時體重增加、CRP以及合并癥對比無統計學差異(均P>0.05)，抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平對比有統計學差異(P<0.05)，見表1。

表1 有先兆流產組和無先兆流產組一般資料比較

2.2 抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產的相關性 經Pearson相關性分析，血清抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產之間存在正相關(P<0.05)，見表2。

表2 抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產的相關性

2.3 先兆流產患者抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平的ROC分析 經ROC曲線分析表明：妊娠期血清抗ApoA-1 IgG(OR=2.546，95% CI：1.364～3.475)、抗Ac-terAA1 IgG(OR=2.458，95% CI：1.359～3.257)水平對先兆流產的預后有預測價值(P<0.05)，見表3(圖1、2)。

圖1 抗ApoA-1 IgG水平與先兆流產的關系

表3 抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產的關系

圖2 抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產的關系

3 討 論

先兆流產是由多種病因導致的一種婦科疾病，如果得不到重視和及時有效的治療，極有可能進展為難免性流產。近年來，隨著女性人工流產、藥物流產次數的增加及生活壓力的加大，先兆流產發病率呈現出增高的趨勢。有研究報道發現，先兆流產占妊娠總數的10%到15%，先兆流產患者的流產發病率占15%到40%，嚴重損害患者的身心健康[4]。該病常見的治病原因包括母體內分泌異常和免疫功能異常、胎兒染色體異常、母體情感創傷等。

隨著孕婦孕周時間的增加，其妊娠期間孕婦體內雌激素、孕激素水平可發生波動。為了提高保胎成功率，研究孕婦體內血清指標水平對臨床治療方案具有積極作用。由產生抗磷脂抗體(Antiphospholipid antibodies,APL)自身抗體為特征的幾種自身免疫性疾病[即抗磷脂綜合征(APS)和系統性紅斑狼瘡(SLE)]與復發性血管血栓形成和產科并發癥(包括流產)相關，其中APL自身抗體起著因果作用。此外，在大約1%～6%的健康女性體內，可檢測到高水平的APL自身抗體[5]。近期臨床研究[6]發現，CRP作為一種典型的全身炎癥反應的生物標志物，有助于識別孕婦不良結局的風險增加，從而突出妊娠期炎癥反應可能具有的高敏C-反應蛋白。在APS和SLE中，APL自身抗體與抗ApoA-1 IgG抗體有關，載脂蛋白A-1是高密度脂質體的主要部分，由243個氨基酸殘基構成，主要功能是抗炎和抗動脈粥樣硬化，抗ApoA-1 IgG屬于ApoA-1的自身抗體，具有抑制因ApoA-1功能引起的高密度脂蛋白失調，從而參與動脈粥樣硬化的發生及發展。抗ApoA-1 IgG抗體的血清陽性率在普通人群中約占20%，可作為死亡和與血管相關的急性心血管事件的獨立預測因素[7]。此外，實驗研究表明：這些抗體通過作用于Toll樣受體2和4，進而促進動脈粥樣硬化和動脈粥樣硬化血栓形成[8]。由于抗ApoA-1 IgG可能與APL抗體和它們的抗原發生交叉反應，我們推測抗ApoA-1 IgG可能會破壞生理妊娠過程中的抗原平衡，促進與母體并發癥和新生兒疾病發生相關的抗原系統反應。由于多克隆抗apoA-1 IgG在人體內的反應是針對天然抗ApoA-1(氨基酸:220-242)的C端最后一個α-螺旋[9]，且抗載脂蛋白A-1的自身抗體(抗載脂蛋白A-1 IgG)被證明與幾種炎性疾病的心血管結局有關[10]，因此本研究將此兩種血清指標用于預測先兆流產的標志物。

本研究結果表明，有先兆流產組和無流產先兆組孕婦年齡、BMI、分娩時體重增加、CRP以及合并癥對比無統計學差異(均P>0.05)，抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平對比有統計學差異(均P<0.05)。APL自身抗體是眾所周知的產科和孕產婦并發癥發展的危險因素[11]。產科APS是復發性先兆流產最常見的后天危險因素[12]。在最近的一項研究中，APL陽性與妊娠不良反應相關，獨立于APS的診斷和阿司匹林或肝素的治療[13]。依據已有研究推測，在普通人群中，APL陽性可能比以前認為的更常見[14-15]。因此，需進一步的研究來探討每種抗體與妊娠不良結局的關系。有研究[16-17]發現，早期先兆流產的孕婦出現流產的主要原因為：胚胎或孕卵發育異常，還有可能與滋養層發育不全或者蛻膜炎癥促使絨毛阻塞血管有關，從而導致胚胎死亡，因此與抗載脂蛋白并無明顯關系，與本研究結果具有一定差異。而晚期先兆流產孕婦因為體內血管內皮細胞對于周圍過多抗載脂蛋白A產生非特異性受體，從而膽固醇在動脈壁沉著，導致子宮胎盤血管出現動脈粥樣改變，增加子宮胎盤血管壓力，增加血管內皮受損程度，形成惡性循環，導致胎盤缺血，胎兒營養物質缺乏而死亡，與本研究結果相符[18-19]。本研究結果顯示，經Pearson相關性分析，血清抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產之間存在正相關(P<0.05)，經ROC曲線分析表明：妊娠期血清抗ApoA-1 IgG(OR=2.546，95% CI：1.364～3.475)、抗Ac-terAA1 IgG(OR=2.458，95% CI：1.359～3.257)水平對先兆流產的預后有預測價值(P<0.05)。提示抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平與先兆流產存在明顯相關性，當妊娠期女性出現先兆流產時，可能是流產的危險因素。盡管我們發現抗ApoA-1 IgG可能對妊娠有負面影響，但這些結果仍需更多的研究來證實[20]。

綜上所述，先兆流產患者的血清抗ApoA-1、抗Ac-terAA1 IgG水平升高，可作為預測孕婦先兆流產的標志物，但其具體的生物學機制還需進一步深入研究。