纖維蛋白原與白蛋白比值與激素受體陽性/人類表皮生長因子受體2陰性乳腺癌新輔助化療療效相關性分析

崔 杰，劉 鑫

(安康市中心醫院，陜西 安康725000)

相關流行病學資料顯示，2020年全球乳腺癌新發病例為226萬，約占當年全球新發惡性腫瘤患者的11.7%，位居惡性腫瘤排名第一位[1]。激素受體陽性/人類表皮生長因子受體2陰性(HR+/HER2-)乳腺癌是乳腺癌患者最常見的分子亞型。新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NAC)亦被稱為術前化療，目前被認為是治療局部晚期乳腺癌患者的重要手段，通過NAC能夠顯著縮小患者腫瘤體積，不僅增加保乳率與瘤體切除率，減輕患者手術所致的創傷，延長患者無病生存期和總生存期[2]。然而仍有部分的乳腺癌患者在接受NAC時療效不佳，從而耽誤了化療后的手術時機。因此，NAC前如何精準有效的預測化療療效，對于臨床醫師制定更加精準的診療方案，并提高NAC療效至關重要。纖維蛋白原與白蛋白比值(Fibrinogen to albumin ratio，FAR)既往被發現對評估急性ST段抬高型心肌梗死、頸動脈粥樣硬化、糖尿病腎病等疾病病情及預后轉歸具有較高的臨床價值[3-5]。近些年的研究證實FAR在預測惡性腫瘤如直腸癌、胃癌、肺癌等預后方面亦具有良好的價值[6-8]。然而，臨床則鮮有報道FAR在預測乳腺癌患者預后尤其在預測NAC療效的研究。鑒于此，本研究探討了FAR與HR+/HER2-乳腺癌NAC療效的相關性，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2016年10月至2021年10月我院收治的112例首次實施NAC的HR+/HER2-乳腺癌患者的臨床資料。病例納入標準：①均為女性，經過病理組織學證實為HR+/HER2-乳腺癌，且屬于浸潤性導管癌；②患者納入前均未接受相關乳腺治療，且納入后接受NAC的周期≥2個;③單側乳腺腫瘤，且乳腺至少存在一個可測量病灶。排除標準：合并其他系統的惡性腫瘤，腫瘤發生遠處移轉者，合并心腦血管疾病者，血液系統疾病，凝血功能障礙，伴有感染性疾病者，伴有嚴重的心、肝和腎臟功能障礙者，缺失重要的病理資料者。納入的患者或家屬均簽署知情同意書，并經過醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 NAC方案:采用蒽環聯合或序貫紫杉類實施NAC，①TEC方案(多西他賽+表阿霉素+環磷酰胺)，第1天靜脈滴注環磷酰胺(500 mg/m2)與表柔比星(90 mg/m2)，第2天靜脈滴注多西他賽(75 mg/m2)，總療程為6個周期；②EC-T方案(表阿霉素+環磷酰胺序貫多西他賽)，前4個周期靜脈滴注環磷酰胺(600 mg/m2)與表柔比星(90 mg/m2)，后4個周期靜脈滴注多西他賽(100 mg/m2)，此方案總療程為8個周期。各方案均以21 d為一個NAC周期。

1.2.2 一般臨床資料的收集:收集患者NAC前的臨床資料與病理學資料，包括年齡、體重指數(BMI)、絕經狀態、組織學分級、腫瘤直徑、TNM分期、腋窩淋巴結情況、NAC方案、化療周期。入院前1周內收集患者清晨空腹靜脈血5 ml，采用法國STAGO公司生產的STA Compact Max全自動凝血分析儀檢測血漿纖維蛋白原，應用日本奧林巴斯公司生產的AU5400型全自動生化分析儀檢測血清白蛋白，并計算FAR。NAC前的孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)及Ki-67結果的判讀：腫瘤細胞核染色顯示出淡黃至棕黃色，在高倍鏡下(400 倍光學顯微鏡下)隨機選取5個視野，計算陽性染色細胞數量占全部細胞數量的比例。ER高表達、低表達分別定義為≥10%、1%～9%。PR高表達、低表達分別定義為>20%、≤20%。Ki-67高表達與低表達分別為>14%、≤14%[9]。

1.2.3 化療療效判定標準：參照實體腫瘤反應評價(RECIST)1.1版實施療效評定[10]。分為4個等級，分別為完全緩解(所有靶病灶消失，全部病理淋巴結短徑<10 mm)、部分緩解(基線靶病灶最長徑總和縮小≥30%)、疾病穩定(介于部分緩解與疾病進展)、疾病進展(基線靶病灶最長徑總和增加≥20%或出現新病灶)。化療有效率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%。

2 結 果

2.1 FAR預測NAC療效的ROC曲線 FAR預測患者NAC療效的ROC曲線下面積為0.719，最佳截斷值為 0.073，靈敏度與特異度分別為78.97%和88.89%，見圖1。

圖1 FAR預測NAC療效的ROC曲線

2.2 高FAR組和低FAR組臨床特征與病理資料比較 根據FAR的最佳診斷截斷值，將患者分為高FAR組(≥0.073)與低FAR組(<0.073)。與低FAR組比較，高FAR組ER、Ki-67高表達比例較低，兩組比較差異有統計學意義(均P<0.05)。兩組年齡、BMI、絕經狀態、組織學分級、腫瘤直徑、TNM分期、腋窩淋巴結情況、NAC方案、化療周期、PR狀態比較差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 高FAR組和低FAR組臨床特征與病理資料比較(例)

續 表

2.3 高FAR組和低FAR組NAC療效比較 低FAR組NAC有效率顯著高于高FAR組(82.43%與 60.52%，P<0.05)，見表2。

表2 高FAR組和低FAR組NAC療效比較[例(%)]

2.4 NAC有效與無效患者FAR比較 NAC有效患者平均FAR水平顯著低于無效患者，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 NAC有效與無效患者FAR比較

2.5 影響NAC療效的多因素Logistic回歸分析 各變量賦值方法，見表4。經過多因素Logistic回歸分析結果顯示，FAR≥0.073是HR+/HER2-乳腺癌患者NAC療效的不良預測因素(OR=0.350，95%CI:0.224～0.542，P<0.05),見表5。

表4 Logistic回歸分析中各變量賦值方法

表5 影響NAC療效的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

相關資料顯示，在初次就診的新發乳腺癌女性患者中有7%的病例已處于進展期，另有五分之一的新發患者已處于局部晚期。術前給予NAC是乳腺癌患者整個治療過程中的重要一環，有研究顯示，接受NAC的乳腺癌患者化療總體有效率在60%～90%之間[11]，本研究結果顯示，NAC的總體有效率為75%(84/112)，與上述報道基本一致。由于部分患者對NAC不敏感，因此并非所有患者都能從NAC中獲益，為準確預測NAC療效，為后續的手術做好充分準備，尋找一種預測并評價NAC療效的指標就顯得十分迫切。

既往的研究已證實，惡性腫瘤的發生、進展和擴散不僅與患者的病理特征密切相關，還和機體的慢性持續性炎性反應與凝血級聯反應有關[12]。隨著對惡性腫瘤化療及預后研究的不斷深入，近些年，有諸多炎癥標記物(比如血小板和淋巴細胞比值，中性粒細胞和淋巴細胞比值等)被發現與患者預后有關，且能夠在一定程度預測NAC療效[13]。FAR是臨床新近發現的一種炎癥指標，相關研究證實，纖維蛋白原增高與白蛋白水平降低與腫瘤患者無進展生存期和總生存期縮短呈相關性[14]。Hwang等[15]回顧性收集了793例原發性乳腺癌的病理資料，按照繪制的ROC曲線得出FAR的最佳診斷截點值為0.071，并以此截點分為高低FAR組，該研究結果顯示，高值組的總生存率顯著低于低值組，且FAR≥0.071是影響患者總生存率的獨立預測因素。張宏旭等[16]對995例乳腺癌患者的臨床資料進行回顧性分析發現，FAR預測患者復發的ROC曲線下面積為0.078，最佳診斷截點為0.079，且FAR≥0.079組的復發率顯著高于FAR<0.079。

本研究結果顯示，低FAR組NAC有效率顯著高于高FAR組。NAC有效患者平均FAR水平顯著低于無效患者。多因素Logistic回歸分析結果顯示，FAR≥0.073可能是HR+/HER2-乳腺癌患者NAC療效的不良預測因素。上述結果提示了，FAR越高，則患者NAC療效越差，因此對于FAR≥0.073的患者應當視為化療不佳的高危人群。FAR與NAC療效的相關性機制可能有以下幾點：①纖維蛋白原是由肝細胞產生的一種參與止血和凝血的糖蛋白，一方面其能夠釋放血管內皮生長因子(VEGF)，加速新生血管的形成，因此為腫瘤細胞的增殖、擴散及侵襲性行為提供了有利的物質基礎[17]；此外，Hou等[18]通過相關實驗證實，纖維蛋白原能夠分布在腫瘤細胞周圍從而形成一種致密的保護膜(纖維蛋白層)，該保護膜能夠有效保護腫瘤細胞，從而阻止自然殺傷細胞介導的細胞毒性效應；纖維蛋白原屬于一種活性較強的促炎介質，能夠通過誘導巨噬細胞活化并釋放諸多炎癥因子如巨噬細胞炎性蛋白-1，白細胞介素-1和腫瘤壞死因子等，從而刺激腫瘤細胞分化與增殖[19]。②血清白蛋白不僅反映了機體營養狀況，還被認為是一種抗氧化、抗炎的保護性物質[20]。當白蛋白降低時一方面機體免疫功能降低，導致自然殺傷細胞殺滅腫瘤細胞的能力減弱，有利于腫瘤進展；另一方面白蛋白降低可削弱機體的抗炎效應，有利于炎癥的持續存在，從而增加腫瘤擴散的風險。因此，對于伴有高FAR的乳腺癌患者，提示其機體慢性炎性反應程度較高，營養狀況較差，腫瘤細胞侵襲性較強，不良預后的風險高，此類患者接受NAC時的療效可能較差。

綜上所述，FAR可能是預測HR+/HER2-乳腺癌患者NAC療效的潛在指標，FAR<0.073的患者NAC療效更佳。