慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者感染多重耐藥菌的研究進(jìn)展

王旭晨，黃 敏

（湖北中醫(yī)藥大學(xué) 湖北 武漢 430061）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一種常見的、可預(yù)防和可治療的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，以氣流受限為特征，且氣流受限多表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展。中國(guó)成人肺部健康研究調(diào)查結(jié)果顯示，COPD 在我國(guó)40 歲以上人群中的患病率高達(dá)13.7%，估算我國(guó)COPD 患者數(shù)近1 億。COPD 患者住院的主要原因是COPD 急性加重，呼吸道細(xì)菌感染是COPD 發(fā)病和轉(zhuǎn)為急性期的一個(gè)重要及常見的原因。近年來，臨床上頻繁使用抗生素和機(jī)械通氣等治療，導(dǎo)致COPD 急性加重感染病原菌的耐藥性逐年上升，耐藥菌的比例逐年增加。多重耐藥菌（multi drug resistant organisms, MDRO）感染導(dǎo)致病情加重，不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且會(huì)給社會(huì)造成負(fù)擔(dān)。

1.細(xì)菌耐藥機(jī)制

細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制包括：①在一些腸桿菌科中，細(xì)菌接觸抗生素后可通過改變通道蛋白的性質(zhì)和數(shù)量降低細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)藥物濃度降低而獲得性耐藥性。②某些細(xì)菌能將胞內(nèi)的藥物泵出體外，抗生素外排到胞外是細(xì)菌對(duì)治療感染的抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要作用。③抗菌藥物作用的靶位發(fā)生改變，降低與抗生素的親和力，使抗生素不能與其結(jié)合。④除了防止抗生素進(jìn)入細(xì)胞外，耐藥菌株通過合成某種鈍化酶使抗菌藥物失去其抗菌活性。

2.COPD 急性加重患者發(fā)生MDRO 的危險(xiǎn)因素

了解COPD 患者M(jìn)DRO 感染的危險(xiǎn)因素對(duì)臨床上MDRO的防治有重要意義。其危險(xiǎn)因素包括抗生素的使用、激素的長(zhǎng)期使用或吸入、氣管插管等。如腦卒中患者若伴有意識(shí)障礙或者吞咽困難，其氣道自潔能力減弱，則易導(dǎo)致吸入性肺炎，而在大量使用抗生素后可產(chǎn)生MDRO。由于危重患者口部衛(wèi)生條件較差，革蘭陰性桿菌定植率明顯增高，如發(fā)生誤吸則會(huì)將口部病原微生物直接吸入下呼吸道。有創(chuàng)機(jī)械通氣導(dǎo)致氣道防御機(jī)制被破壞，影響纖毛功能的正常發(fā)揮，導(dǎo)致呼吸道清潔能力減弱，從而使病原微生物伴隨分泌物進(jìn)入氣管。不僅因機(jī)械通氣破壞了防御功能，而且呼吸機(jī)管路的消毒不當(dāng)以及管道中冷凝水反流也可成為致病菌的傳染途徑。除侵入因素以及氣道清理因素等外界原因外，若合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病如COPD、惡性腫瘤、糖尿病、低蛋白血癥等患者常易導(dǎo)致MDRO 感染。因此，了解其危險(xiǎn)因素對(duì)于臨床上MDRO 的預(yù)防有著重要的意義。

3.COPD 病原菌的分布

從既往文獻(xiàn)來看，COPD 患者痰液中分離病原菌多以革蘭陰性菌為主，其次是革蘭陽(yáng)性菌，真菌分離占比則最少。馮燕等研究結(jié)果提示，COPD 急性加重患者感染仍以細(xì)菌為主，病原菌主要有革蘭陰性菌（50.7%）、假絲酵母菌（37.6%）、革蘭陽(yáng)性菌（6.5%），其中革蘭陰性菌中前3 位分別為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌，革蘭陽(yáng)性球菌則以葡萄球菌為主。張齊武等對(duì)668 例COPD 急性加重住院患者進(jìn)行痰細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果顯示革蘭陰性菌占總數(shù)的82.2%，革蘭陰性菌中前3 位為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌位。雖然革蘭陰性菌的構(gòu)成比在各個(gè)地區(qū)可能有所差異，但總體來看COPD 的病原菌多以革蘭陰性菌為主。了解其病原菌分布對(duì)臨床抗生素的使用有重要的指導(dǎo)作用。

4.病原菌耐藥性分析

在多重耐藥革蘭陰性菌中，銅綠假單胞菌是COPD 急性加重患者的常見致病菌。銅綠假單胞菌對(duì)許多藥物具有天然抗藥性。臨床上多選用哌拉西林、頭孢他啶、碳青霉烯類、氨基甙類等治療。近年來，銅綠假單胞菌對(duì)上述藥物的耐藥性明顯增加。有研究結(jié)果顯示，銅綠假單胞菌抗菌對(duì)頭孢哌酮、頭孢他啶、哌拉西林、氟喹諾酮類的耐藥率均在10%～15%。鮑曼不動(dòng)桿菌除了對(duì)復(fù)方新諾明、頭孢哌酮-舒巴坦、米諾環(huán)素、多黏菌素B 外，對(duì)其他常用的抗菌藥物的耐藥率均超過50%。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌僅對(duì)阿米卡星的耐藥率低。多重耐藥銅綠假單胞菌對(duì)頭孢吡肟、頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦和氨基糖苷類耐藥率低。產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌對(duì)頭孢霉素類、氨芐西林/舒巴坦、喹諾酮類等抗菌素呈中、高度耐藥，耐藥率均≥50%，對(duì)碳青霉烯類耐藥率較低，為≤35%。目前，碳青霉烯類藥物是治療多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌引起感染的最有效的藥物。但其中也有對(duì)碳青霉烯類藥物表現(xiàn)出耐藥的情況，如耐碳青霉烯類產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌和產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌對(duì)多種抗生素表現(xiàn)出高度耐藥，僅對(duì)阿米卡星和復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率低于50%。近年來，伴隨碳青霉烯類藥物在臨床上的廣泛使用，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistant enterobacteriaceae, CRE）逐漸出現(xiàn)。CRE 菌株表現(xiàn)為廣泛耐藥性，目前因其導(dǎo)致的感染無藥可選。在耐藥革蘭陽(yáng)性球菌感染中，主要分離菌株以耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌為主。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，二者對(duì)青霉素類、喹諾酮類等抗生素高度耐藥，對(duì)萬古霉素、替考拉寧無耐藥。

5.COPD 急性加重患者發(fā)生MDRO 的治療

在臨床上合理、謹(jǐn)慎地選擇抗菌藥物可大大減少M(fèi)DRO 的發(fā)生。目前，COPD 急性加重推薦抗菌藥物治療的指征包括：①COPD 加重期時(shí)，出現(xiàn)3 個(gè)必要癥狀呼吸困難加重、痰量增多和膿性痰。②出現(xiàn)上述3 個(gè)中其中2中但痰液變濃為必要癥狀。③需要機(jī)械通氣治療。臨床上具體選用何種抗生素應(yīng)由醫(yī)師根據(jù)本地的情況進(jìn)行選擇。若患者氣流受限情況嚴(yán)重需要機(jī)械通氣或者患者對(duì)已使用的抗生素反應(yīng)不佳應(yīng)盡早進(jìn)行痰培養(yǎng)以優(yōu)化抗生素的應(yīng)用。病情較輕的患者推薦使用阿莫西林加或不加用第1、2 代頭孢菌素類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類，一般可選擇口服給藥。病情較重者可用β 內(nèi)酰胺類/酶抑制劑、第2 代或第3 代頭孢菌素類、氟喹諾酮類。如果是假單胞菌屬或其他腸桿菌屬感染，推薦聯(lián)合用藥治療。如產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌宜首選碳青霉烯類抗生素；多重耐藥銅綠假單胞菌治療聯(lián)合用藥以抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+氨基苷類等聯(lián)合方案，再加多黏菌素治療。

6.COPD 急性加重患者發(fā)生MDRO 的預(yù)后

COPD 急性加重患者M(jìn)DRO 感染的病死率高于其他細(xì)菌感染。MDRO 是影響預(yù)后的潛在獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近期的研究結(jié)果表明，感染多重耐藥肺炎克雷伯菌的老年患者病死率明顯高于非多重耐藥肺炎克雷伯菌的患者。但此研究的樣本量較少、納入的危險(xiǎn)因素也偏少，研究結(jié)果存在一定的局限性。雖然MDRO 感染的發(fā)病率較高，但其與死亡的獨(dú)立相關(guān)性并未明確。由于MDRO 感染后其抗生素的選用有所困難，同時(shí)高效的抗菌藥物使用極易影響預(yù)后。所以臨床抗生素的合理應(yīng)用顯得十分重要。

7.MDRO 感染的預(yù)防

根據(jù)COPD 急性加重發(fā)生MDRO 感染的危險(xiǎn)因素采取相應(yīng)的預(yù)防措施可減少M(fèi)DRO 感染的發(fā)生。在臨床上除了掌握抗生素使用的適應(yīng)證及合理應(yīng)用外，采用無創(chuàng)通氣、減少激素治療均有利于預(yù)防MDRO 感染。病情較重的COPD 急性加重患者通常需進(jìn)行機(jī)械通氣治療，但其是一種侵入性操作，盡早地改用無創(chuàng)通氣對(duì)預(yù)防MDRB 有重要意義。同時(shí)加強(qiáng)對(duì)患者自身因素的關(guān)注，如積極治療基礎(chǔ)疾病和加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)等。醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，做好床邊護(hù)理工作，盡量減少侵入性操作對(duì)于縮短患者的住院時(shí)間以及預(yù)防MDRO 有重要意義。有學(xué)者認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能夠降低急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者癥狀，長(zhǎng)期使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可有效預(yù)防COPD 急性加重。

綜上所述，細(xì)菌感染是COPD 急性發(fā)作和病情加重的主要原因，COPD 急性加重患者常發(fā)生MDRO 感染。在臨床上較為常見的MDRO 以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌為主，病原菌分布與其所在的地區(qū)存在一定的差異，且以上致病菌的耐藥率正逐年增高，臨床醫(yī)生應(yīng)該注重病原學(xué)檢查。耐藥性的產(chǎn)生主要與不合理使用抗生素、激素，不必要的機(jī)械通氣密切相關(guān)。在臨床治療時(shí)應(yīng)根據(jù)本地區(qū)的病原菌結(jié)構(gòu)和耐藥特性規(guī)范的使用抗生素，加強(qiáng)耐藥監(jiān)測(cè)。同時(shí)，應(yīng)防治結(jié)合，注重COPD 穩(wěn)定期患者的管理，盡量減少COPD 急性期的發(fā)作次數(shù)，延長(zhǎng)發(fā)作周期。未來應(yīng)從細(xì)菌耐藥機(jī)制、細(xì)菌感染與肺功能的關(guān)系、新型抗菌藥的研究與使用等方面來防治COPD 急性加重的MDRO 感染。