軟膠囊化膠系統與工藝優化研究

王一

(國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司 福建廈門 361021)

隨著生產技術的提高和制備工藝的完善，軟膠囊在國內外發展前景廣闊[1]。與其他固體劑型相比，軟膠囊具有生物利用度高、密封性好、外型美觀、適用于多種用途等特點[2]。膠囊工藝流程為內容物配制、膠液煮制、制丸、干燥、洗丸、揀丸、包裝[3]。其產品的穩定性不僅取決軟膠囊在制丸過程的穩定性。膠液的煮制，俗稱化膠，是保證軟膠囊劑品質的關鍵步驟[1-4]。隨著軟膠囊化膠設備及工藝的不斷更新，化膠系統已轉變為全自動的一鍵化膠模式。該研究對化膠系統的硬件設備更新，同時展開試驗對工藝參數進行摸索，形成適用于企業需求的系統與工藝參數。

1 試驗設備、儀器與材料

（1）設備與儀器：HJ-800B 型化膠罐（浙江天富科技有限公司）；TFHJG-1500L-Q型化膠罐（浙江天富科技有限公司）；DV-1旋轉粘度計（上海群昶科學儀器有限公司）；HB43-S鹵素水分測定儀（梅特勒托利多測量技術有限公司）。

（2）試驗材料：膠囊用明膠（普邦明膠黑龍江有限公司）、甘油（湖南爾康制藥股份有限公司）、純化水。

2 試驗方法

2.1 原有化膠系統的改造

原有化膠系統為半自動模式，設備改造后優化了6個操作模塊，改造前后對比見表1。

表1 化膠系統改造前后對比表

2.2 優化改進方面簡述

2.2.1 控制系統方面

傳統電箱式控制操作界面簡單，但已經不滿足于現代化藥廠的需求。PLC 技術便于工操作，還具有非常好的抗干擾功能[5]，可降低設備故障率，對執行機構具有自我診斷及顯示功能。化膠過程中各類參數可記錄于PLC中，實現數據可追溯性，更加符合藥廠生產質量管理規范要求。PLC系統按照工藝要求對化膠罐內溫度、真空度、投料節點、投料順序及重量、抽真空時間、攪拌轉速、罐內壓力等進行參數錄入及全面的控制。并可將配方及參數存儲于數據庫中，固化工藝參數及流程，避免人為錯誤干擾。可針對不同品種的工藝需求隨時調用，更加簡單高效。

2.2.2 上料系統方面

傳統上料需人工將物料轉移至吊裝平臺，由吊裝機將甘油、明膠等物料上升至操作平臺后，人工通過投料口分別將物料逐次投入化膠罐，需要大量的人力資源及時間資源，且缺少準確性。全自動化膠系統，可以調取配方自動識別物料順序及投料量，通過抽真空方式自動吸料。

2.2.3 稱重系統方面

傳統上料系統為人工將物料放置于地磅稱重。全自動化膠系統自動稱量各物料用量，完成全部溶配任務，減少操作誤差，確保產品配方投料的一致性。

2.2.4 抽真空過程

原有方式為人工開啟真空閥門，操作人員通過視窗觀察膠泡情況，氣泡升至排氣口位置，打開排氣閥，膠泡下降后關閉，如此反復。全程需人工監控，稍有不慎便會導致管道堵塞。全自動系統增加了泡沫感應裝置，系統自動按照設定程序進入抽真空程序，感應到泡沫，排氣閥自動開啟，泡沫回落，排氣閥關閉。不需人為監控，有效避免管道堵塞情況。

2.2.5 放膠過程

原有工藝采用120 目過濾網捆綁于出膠口，人工打開放膠閥門，膠液通過重力流出。罐內殘留量多，放膠速率低。改造后內置過濾網，對罐內密閉空間給予正壓，縮短放料時間，減少罐內膠液殘留。

2.2.6 清潔過程改進

原有清洗步驟需人工進行管道拆卸并對化膠罐進行清洗，控制加水量、水溫及清洗次數。CIP自動清洗系統，是目前大型制藥廠常用的清潔方式[6]。其優勢在于，在洗滌過程中不需要拆卸原有裝置[7]。PLC中固定清洗程序及配方，避免了設備拆卸過程中的損耗，固定清潔次數及時間等參數確保清潔效果的重現性。

2.3 工藝參數篩選與對比

2.3.1 對照試驗（原有化膠系統及工藝參數）

使用原有化膠系統及工藝參數生產三批膠液，測定其粘度、收率、水分并記錄化膠時間，觀察膠液溶解狀態。具體生產工藝流程及參數如圖1所示。

圖1 化膠工藝流程及參數

2.3.2 相關指標測定

（1）粘度測定：稱取膠液200～300 g 放置于500 mL干燥潔凈的不銹鋼杯中，攪拌，待膠液溫度降至（60±1）℃范圍內時放入旋轉粘度計測定粘度值。

（2）收率計算：投入的甘油、明膠及水的重量為總投料量（W1），放出的膠液量為膠液總重量（W2）計算收率。收率=膠液總重量（W1）/總投料量（W2）×100%。

（3）水分測定方法：取膠液約3～5 g置于梅特勒-托利多HB43鹵素水分測定儀中，測定膠皮水分。

（4）時間計算：從投入純化水開始計時，化膠結束后，膠液完全放料至儲膠桶后結束計時，計算所用時間。

（5）溶解狀態：目測化膠罐內膠液溶解狀態。

2.3.3 對照實驗結果

三批對照實驗結果見表2。結合長期生產過程中的數據需求，生產過程中膠液的水分要求范圍為（43.0±1.0）%；膠液粘度范圍為16 000～22 000 mPa·s/60≤T<70 ℃，可滿足制丸工序生產要求。實驗結果表明使用原有化膠設備及工藝參數生產的三批膠液平均收率96%，平均化膠時間143 min，且其粘度、水分、膠液溶解狀態均符合質量要求。

表2 對照實驗結果表

2.3.4 正交設計實驗篩選全自動化膠工藝參數

軟膠囊化膠工藝中影響膠液質量和收率的主要因素有抽真空時間、抽真空溫度及攪拌速度。粘度可以反應膠液質量，收率關系生產成本，本試驗選擇粘度及收率為指標性成分，采用L9（34）正交試驗對化膠工藝進行了考察，優選最佳的化膠工藝條件，因素水平見表3。

表3 因素水平表

2.3.5 試驗方法

根據L9（34）正交實驗表完成9 次溶膠試驗，根據“2.3.2 項下膠液粘度及收率的測定方法”計算相關指標，確定最佳實驗方案。

2.3.6 正交試驗結果

試驗結果如圖2 所示，方差分析結果如表4、表5所示。

表4 粘度方差分析表

表5 收率方差分析表

圖2 正交實驗方案及結果圖

從膠液粘度的方差分析結果可知：A 因素即溶膠時間對指標性成分的影響具有顯著性差異，通過極差分析可知A>B>C。方差分析與極差分析結果一致。通過表3進行直觀分析A因素中A2>A3>A1，B因素中B1>B2>B3，C因素C1>C3>C2。

從膠液收率的方差分析結果可知：三因素對膠液收率均不具有顯著性影響，通過極差分析可知B>C>A。通過表3 進行直觀分析A 因素中A2>A3>A1，B 因素中B3>B1>B2，C因素C1>C2>C3。

綜合正交試驗結果及方差分析結果，抽真空時間對膠液粘度具有顯著性影響因此選擇A2，即抽真空25 min；B 因素對收率及粘度均不具有顯著性影響，但對收率是較大的影響因素，因此選擇B3；通過直觀分析考查粘度及收率C1 均為為較好的實驗條件；在實際生產中也要考慮提取效率、能耗、生產成本等多因素，最終確定A2B3C1為最佳的化膠條件，即抽真空溫度70 ℃，抽真空時間25 min，攪拌速度30 r/min。

2.3.7 重現性試驗

按正交試驗確定的最佳實驗參數生產5 批膠液，并考察膠液粘度、收率、水分情況、化膠時間及膠液溶解狀態。重現性試驗結果如表6所示。重現性試驗結果表明，優化后的系統及參數所生產的膠液各指標均較穩定，水分及溶解狀態符合生產需求。說明以此系統及參數進行生產具有良好的重現性。

表6 重現性試驗結果表

2.3.8 優化前后膠液情況對比

膠液粘度與膠丸質量成正相關影響，優化后生產的膠液粘度符合生產需求，且粘度有所提升。同時放料后減少罐內膠液的殘留，并固化抽真空時間，化膠收率增加了2.1%，具體如表7 所示。化膠時間節省42 min/罐。有效節約了生產及人工成本。優化后的膠液水分及溶解狀態均滿足生產需求。

表7 原有化膠系統及工藝參數與優化后對比結果表

3 結果與討論

該研究通過對軟膠囊化膠控制系統模塊的改造同時優化了工藝參數，改造后的系統及參數穩定性好、重現性高，能夠有效縮短化膠工序所用時間，提升了生產自動化水平，提高生產效率,節約了企業生產成本，保證了產品質量的穩定性。優化后的化膠系統及工藝可以良好的替代原有系統及工藝。

軟膠囊的有效性取決于其進入體內是否能夠及時崩解，經試驗發現軟膠囊隨存放期延長，其崩解時間有延長趨勢。這是由于明膠的交聯化反應引起的老化。國外已有其他材料代替明膠作為囊殼的主要成分[8]。但我國仍然以明膠作為囊殼的主要生產原料，無法避免交聯化反應的發生。因此，摸索適宜的化膠工藝及參數進行囊殼的制備十分具有必要性，該研究具有一定的現實意義。