治療高同型半胱氨酸對缺血性腦小血管的預防效果及對策＊

文/童錫寶，黃艷嬌，鄒君,曹黎明

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種四碳含硫氨基酸,它是蛋氨酸循環中的正常代謝產物,也是許多甲基化反應和能量代謝的重要中間產物。Hcy缺乏會導致能量代謝障礙及激素合成障礙等代謝性疾病。先天性和后天獲得性因素均可干擾Hcy正常代謝,引起Hcy 代謝障礙繼發在體內蓄積，產生高同型半胱氨酸血癥 (HHcy)。任何原因導致的代謝酶缺陷或不足（如葉酸、維生素B12和B6的缺乏等）均可造成 Hcy在體內蓄積，產生高同型半胱氨酸血癥和繼發類似動脈粥樣硬化的病變。HHcy是各類腦血管事件的高風險的獨立危險因素。腦小血管疾病泛指腦小血管各種病變所致的一種臨床、影像及病理表現的綜合征。缺血性腦血管病（包括腔隙性腦梗和腦白質病變）又在CSVD患者中占一半以上。研究表明，HHcy是腦小血管疾病的危險因素，導致認知障礙和癡呆。因此臨床要及時診斷并治療Hcy，以預防腦血管事件，現對近年來的研究展開論述。

1 治療高同型半胱氨酸血癥的方法

目前公認正常血漿中Hcy 范圍為5～15μmol/L，＞15μmol/L為HHcy。HHcy患者的Hcy＞ 15μmol / L時建議給予降HHcy治療。葉酸是目前治療HHcy最有效的措施之一，甚至可降低非維生素缺乏者的Hcy水平。補充葉酸可以促進同型半胱氨酸的甲基化, 降低血Hcy水平。葉酸合適的治療劑量目前還存在爭議，有研究顯示2mg/d的劑量已經足夠，但也有研究顯示葉酸5mg/d 治療HHcy 療效更好。補充葉酸0.5～5.0mg/d 可降低 Hcy 水平約25%。國內目前常用的是0.4mg/片和5mg/片，從切合實際及性價比而言還是選擇5mg/d的用法比較合適。B 族維生素是Hcy甲基化的重要輔助因子，約50%因胱硫醚-β-合酶缺陷所致HHcy的患者用維生素B6 (100mg/d) 治療有效。非維生素B12缺乏患者，用維生素B12治療最大限度只能降低Hcy水平的10%～15%，單獨使用維生素B6、B12，其降低血Hcy的作用可能并不明顯，只有同時應用葉酸時才能顯著降低血漿Hey水平。多數研究及臨床實踐均是聯合葉酸和維生素B12(或甲鈷胺）治療HHcy。葉酸5mg／d,維生素B6100mg/d, 維生素B12(甲鈷胺）500ug/d可同時一次服用。

2 治療HHcy能夠防治缺血性腦小血管疾病

HHcy的作用可分為神經毒性和血管毒性兩大類，其毒性包括內皮細胞毒性、脂質過氧化、單核細胞粘附于血管壁增加、血小板粘附性增加(血栓形成的傾向)、平滑肌增生和神經元細胞凋亡等。國外的多中心大樣本、雙盲、隨機對照試驗證實，HHcy可有效地被補充葉酸、VitB6和VitB12等糾正，且長期的葉酸治療可有效地降低血Hcy水平，逆轉動脈內皮功能紊亂和改善內皮功能。HHcy可以刺激平滑肌細胞和單核細胞，釋放單核細胞趨化蛋白刺激內皮細胞，其中單核細胞趨化蛋白促進單核細胞附著于內皮細胞，并在內皮下積聚，這是粥樣斑塊形成的基礎。降低Hcy對于HHcy患者預防動脈粥樣硬化及延緩其進展具有重要價值，對HHcy合并高血壓患者，給予降HHcy治療有助于更好控制血壓，眾所周知高血壓是卒中的首要危險因素，控制好血壓有助于防治腦卒中。研究顯示，聯用葉酸優化組治療后的收縮壓、舒張壓及Hcy 值均顯著低于對照組(P＜0.05），但比較兩組患者治療前后的 C反應蛋白水平無顯著性差異，優化組和對照組的心腦血管事件發生率分別為5.56%和34.44%（P＜0.05）。高血壓合并HHcy容易引發腦卒中等心腦血管疾病，臨床上常規應用降壓藥的同時補充葉酸，能夠更好地控制血壓及Hcy水平，降低心腦血管事件發生風險。綜上可以看出治療HHcy可改善內皮功能，減少炎癥反應，防治高血壓，延緩動脈硬化，最終可以達到防治CSVD的效果。

3 治療HHcy在防治缺血性腦小血管病存在的問題與對策

用維生素治療HHcy目前存在以下問題：維生素治療僅對因飲食、酗酒等習慣不良而缺乏維生素的HHcy患者有效，對遺傳性因素(如Hcy代謝酶的缺陷）所致的HHcy療效仍存爭議，過量的攝入B族維生素可引起哮喘、蕁麻疹、濕疹等不良反應，可加速腎衰患者的病情惡化。維生素B12過量可導致葉酸缺乏，反之過量葉酸也可導致維生素B12不足。大多數HHcy患者僅伴隨一種維生素的缺乏，三種維生素同時缺乏極為罕見，若不加區分地給予不同HHcy患者相同方案的降低Hcy用藥，會引起一些副作用。最好在治療前先檢測人體的維生素和葉酸水平，甚至檢測患者Hcy代謝相關的基因，依據患者血漿的葉酸、維生素B12的不同水平和基因表型，有針對性地補充患者所缺乏的特定維生素，能取得較好的臨床效果并避免不必要的副作用。

目前雖然有許多基礎研究(比如動物模型等）顯示治療HHcy對血管及內皮功能保護有效果，也公認HHcy是缺血性腦小血管病的危險因素，但是比較有說服力的能證實降低Hcy臨床療效的研究還存在較大爭議。2006年新英格蘭醫學雜志報道的隨機將5522名≥55歲患有血管疾病或糖尿病的患者隨機分成兩組，分別服用葉酸、維生素B6和維生素B12，平均治療5年,結果并不能降低患者發生冠心病和卒中的風險。2011年在一項4110名患者參加的雙盲對照試驗研究中顯示在腎移植受者中使用高劑量葉酸、b6和b12復合維生素并不能減少復合心血管疾病的結局、全因死亡或依賴透析的腎功能衰竭。目前還沒有足夠的證據推薦常規篩查和用B族維生素治療HHcy以預防動脈粥樣硬化性血管疾病。

預防中風的維生素干預試驗顯示，對既往非致殘卒中患者給予聯合高劑量維生素治療未顯示對預防血管事件有效，然而在該研究中排除維生素B12吸收不良的、接受過腸外維和其他途徑補充維生素B12的患者以及腎功能衰竭患者，高劑量維生素治療組的腦卒中發生率明顯降低。但后來的研究沒有證實上述結論，在心血管高危人群中，補充葉酸對減少和預防卒中沒有明顯作用。國外有對遺傳性疾病導致HHcy繼發TIA發作給予補充葉酸和B族維生素獲得明顯預防TIA發作的個案報道。目前國內多是小樣本的單中心臨床研究，尚缺大規模、多中心、隨機、雙盲對照的臨床研究來證實HHcy藥物治療及二級預防的效果，且不少研究方法還存在缺陷，研究結論難以讓人信服。

4 總結與展望

治療HHcy對CSVD有預防效果。明確哪些伴有HHcy的CSVD患者(比如是生活方式繼發的HHcy還是遺傳因素導致的HHcy)可能受益于維生素+葉酸治療HHcy是研究關鍵之一，只有合適的CSVD人群給予降低HHc才可能取得理想的預期效果。其次選擇合適的評估指標，既往的研究多數是以卒中、心血管事件或mRS指數為觀察指標，這些指標觀察周期較長，還不能靈敏和全面地反映干預效果，最好結合影像指標(如MRI、CT、頸動脈彩超）、生化免疫指標(如C反應蛋白）等有助于全面反映評估治療HHcy對CSVD的預防效果，HHcy對CSVD的二級預防效果還有待進一步研究證實。