局部進展性腎癌術后靶向治療的研究進展

文/蔡家棟，龍慧民

局部進展性腎癌在臨床上指的是伴有區域性淋巴結轉移或者下腔靜脈瘤栓、腎靜脈瘤栓、腎竇脂肪組織、腫瘤侵及腎周脂肪組織（但是并沒有超過腎筋膜），沒有遠處轉移腎癌。2010年局部進展性腎癌臨床分期是III期，伴有腎上腺受侵，目前被納為Ⅳ期。2010年，新發病的患者＞58000例確診患者，局部進展性腎癌大約在其中占據17%。手術治療后得到良好的效果，其中大約31%的患者在手術后的3年出現了轉移或者復發。所以需要尋找較為有效的術后輔助性藥物，由此降低腎癌術后進展風險，這也是目前最需要解決的問題。靶向藥物和傳統細胞因子、放化療治療對比，可以延長患者總生存期、無進展生存期，提高生活質量。舒尼替尼、索拉菲尼等分子靶向藥物術前使用，可以降低腫瘤侵襲性，減少腫瘤負荷，為之后的治療創造條件。將靶向藥物應用在局部進展性腎癌治療時，產生的效果引起了較多醫生的注意。

1 局部進展性腎癌的特點

1.1 局部進展性腎癌的特點

局部進展性腎癌在臨床中被稱之為局部晚期腎癌。最新的世衛組織腎癌病理分期中包含較多種腎細胞癌，其中比較常見的病理學類型有：腎透明細胞癌、腎乳頭狀細胞癌、集合管癌、嫌色細胞癌，所以治療方案需要根據病理類型進行制定，有效幫助患者改善身體狀況。

1.2 手術治療的不足和作用

治療局部進展性腎癌的主要方法為根治性腎切除，已有較多患者受益。手術可以將原發灶切除，但是部分患者在手術后出現轉移或者復發的風險，如果合并高危因素的患者風險會更高。對于某些雙側腎癌、孤立腎、腎功能不全的患者，保留腎單位手術是目前治療的唯一方式，但是手術后轉移或者復發的風險較高，所以在治療過程中會受到較多挑戰，需要合理并且有效的術后輔助治療改善預后。

2 分子靶向藥物的分類、 作用及不良反應

臨床上對于腎癌的主要藥物被分為兩種：①血管內皮生長因子受體抑制劑，經過抑制腫瘤血管形成發揮抗腫瘤效應。酪氨酸激酶抑制劑是結合血小板源生長因子受體和血管內皮生長因子受體抑制血管內皮生長因子信號通路，發揮抗腫瘤效應，例如帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼等。②mTOR抑制劑，經過抑制腫瘤細胞中的信號轉導通路，抑制腫瘤細胞分裂，幫助凋亡，例如依維莫司、替西羅莫司等。分子靶向藥物副作用有：高血脂、造血系統不良反應、胃腸道反應、乏力、繼發性高血糖、循環系統、皮膚反應、疲勞等。和細胞毒性的藥物實施對比，分子靶向藥物發生嚴重副作用概率較低，不存在毒性蓄積，大多數發生的不良反應是可逆的，停藥或者減量可以被控制，所以大多數的患者有一定的依從性和耐受性，適合長時間維持治療。

3 靶向藥物的姑息治療及術前輔助治療

3.1 mRCC的靶向藥物治療

分子靶向藥物可以改善患者預后。較多研究中的其中一項為多中心III期臨床試驗，結果說明，索拉菲尼治療會導致患者的無病生存期延長，死亡率降低。歐洲較多國家參加的開放性非對照研究EU-ARCCS，國內開展的多種研究結果和此結果相似。舒尼替尼和索拉菲尼治療效果有相似之處。根據以上研究顯示，中國泌尿外科指南2014版、美國國立綜合癌癥網絡指南、歐洲泌尿外科協會指南均將索拉菲尼、舒尼替尼作為局部進展性腎癌術后靶性治療的一線藥物。

3.2 術前靶向治療

手術前使用靶向藥物可以縮小腫瘤體積、消滅微小轉移灶、降低侵襲性，提高手術切除成功的概率。判斷藥物的敏感性，可以為之后的治療提供更加準確、可行的方案。對于多種因素例如心肌梗死、高血壓等導致手術延遲的患者可以達到治療、控制腫瘤的作用，為之后的治療以及合適的手術時間創造更多的條件。靶向藥物手術前對患者輔助治療的效果被多數醫生所認可，主要爭論為手術前使用藥物的周期、手術時機、停藥時間等方面。大多數的研究都認為服用藥物3～4個月之后就進行手術治療，但是后者因為多種影響因素：藥物不良反應、敏感性、個體差異等，并沒有達成共識，治療的標準、規范化需要較多的樣本進行實驗。

4 術后靶向治療

局部進展性腎癌患者手術后短期內發生轉移或者復發，預后效果較差，所以填補局部進展性腎癌患者手術后輔助治療的空白，也是近幾年中研究的主要方向。

首先舒尼替尼嚴格按照加利福尼亞大學洛杉磯分校整合分期系統評分篩選研究對象，篩選舒尼替尼、索拉菲尼的條件比較寬松；在病理類型中，舒尼替尼是將透明細胞癌作為主要研究對象，舒尼替尼或索拉菲尼研究對象比舒尼替尼復雜。舒尼替尼、索拉菲尼因為不良反應降低服用藥物的劑量患者比例超過高于舒尼替尼，藥物減量對于最終的試驗結果有影響。經過建立包含病理分型、分期分級、基因類型等相關因素評價系統，篩選出受益患者。研究顯示，腫瘤的進展和形成、諸多的信號痛苦有相關性，如果某一個通路被阻斷，其他信號通路被加強，所以靶向藥物聯合使用會給予患者更好的臨床效果，這在之后的研究中被證實。

局部進展性腎癌術后靶向治療有一定的進展，效果超過傳統的免疫治療，但是腎癌組織學類型比較復雜，類型不同發病機制也會有所不同。人們對于調節機制和信號傳導通路作用認識并不完全，在臨床中有較多需要解決的問題，都需要進行更多的研究探索。

阿昔替尼是通過輝瑞公司研制的藥物，屬于第二代VEGFR抑制劑，2012年1月美國食品藥品監督管理局批準上市，使用在其他全身藥物治療無效的晚期腎癌中，選擇性的作用在VEGFR3、VEGFR2、VEGFR1，阿昔替尼是經過抑制VEGF介導的內皮細胞增殖和存活抑制腫瘤生長。阿昔替尼在治療腎癌患者中產生的不良反應為：乏力、手足綜合征、消化道反應、高血壓等，但是不良反應是可耐受的，所以使用過程比較安全。

綜上所述，在局部進展性腎癌術后輔助治療中應用分子靶向藥物是目前臨床中的熱點，但是缺少足夠的臨床數據支持和行業標準，并沒有達到令較多學者所滿意的效果，所以需要更多的關注。隨著研究技術不斷地發展，內容不斷的推薦，基因表達分析和基因組測序等技術的發展和靶向藥物的聯合，可以為分子靶向藥物術后輔助治療開辟出新型的研究道路。