腦內(nèi)組胺H3受體反向激動劑必妥利生：促醒及治療睡眠和認知障礙新療法

趙 妍,王 治,林建生,繆朝玉

(1.海軍軍醫(yī)大學藥學系藥理學教研室，上海 200433；2.法國國家健康與醫(yī)學研究院，里昂大學大腦清醒機制研究室，里昂 69675)

睡眠問題困擾大于1/3普通人群，睡眠醫(yī)學近年已發(fā)展為獨立臨床學科，我國剛起步但進展很快。目前睡眠障礙療法屈指可數(shù)，能改善清醒、治療嗜睡的莫達非尼在我國于2017年才獲準進入臨床，屬于精神類管控藥物。本文介紹和綜述新療法腦內(nèi)組胺H3受體反向激動劑必妥利生的促醒機制、臨床應用和最新研究進展。

1 臨床前藥理學研究

位于下丘腦后部的組胺神經(jīng)元通過廣泛的解剖投射、清醒時相的特異性緊張放電及突觸后的興奮和易化作用構(gòu)成腦內(nèi)重要促醒系統(tǒng)[1-3]。上世紀80年代組胺H3受體的發(fā)現(xiàn)及稍后受體基因的克隆，有力推動了中樞組胺藥理學的發(fā)展。H3受體為G蛋白偶聯(lián)受體，包括自身受體(autoreceptor)和異身受體(heteroreceptor)，組胺(histamine，HA)通過自身受體的負反饋作用調(diào)節(jié)自身合成、釋放及神經(jīng)元的活動；也通過異身受體調(diào)節(jié)腦內(nèi)其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，包括乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)、多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、5-羥色胺(serotonin，5-HT)和某些神經(jīng)肽(Fig 2)。H3受體分布于與調(diào)控睡眠-清醒、注意力、學習記憶等相關腦區(qū)，如下丘腦后部、丘腦、大腦皮層、海馬和紋狀體等[1-3]。1990年Lin等[4]研究第一代H3受體配體對貓的睡眠-清醒效應后提出組胺H3受體能作為治療睡眠-清醒障礙靶標的理論。此后，眾多基礎和臨床研究聚焦于研制作用強、選擇性高、無毒性及適合臨床的H3受體拮抗劑/反向激動劑。然而，全球多個機構(gòu)多年研制并在動物實驗中有突出表型的H3受體配體[1-3]，最終未能進入臨床。直到2008年，Bioprojet集團合成了H3受體反向激動劑Pitolisant，Lin等在正常貓和小鼠中發(fā)現(xiàn)和鑒定了Pitolisant的促醒作用[2-3，5]，繼而成功用于睡眠障礙動物模型及患者[6]，終于使H3受體靶標從理論概念轉(zhuǎn)化為臨床應用[2，3，7]。Pitolisant化學名為1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶鹽酸鹽(結(jié)構(gòu)式如Fig 1)，當初Bioprojet的編號為BF2.649，臨床測試時命名為Tiprolisant[6]，歐盟批準上市時定名為Pitolisant，國內(nèi)曾根據(jù)Tiprolisant暫譯為替洛利生，我們認為根據(jù)最終命名譯為必妥利生才恰當。此外，必妥利生針對發(fā)作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暫停相關的白天過度嗜睡(EDS)的專用劑型商品名分別為Wakix?和Ozawade?。目前臨床應用的是必妥利生鹽酸鹽片劑。

Fig 1 Schematic illustration showing 2D and 3D chemical structure of pitolisant hydrochloride

必妥利生對中樞組胺H3受體具有高選擇性，而對H1、H2和H4受體親和力低。前期研究發(fā)現(xiàn)：必妥利生通過反轉(zhuǎn)H3自身受體的組成活性，即H3受體的強力“剎車”作用增強HA釋放，從而促進皮層激活，發(fā)揮促醒作用[2-6]。此外，必妥利生增加NE釋放，是緩解發(fā)作性睡病患者猝倒癥狀(Cataplexy)的可能機制[6-8]。在食欲素基因敲除的發(fā)作性睡病小鼠模型中，盡管治療EDS的一線藥物莫達非尼改善清醒，但猝倒和發(fā)作性異相睡眠未能藥到病除。相反，必妥利生不僅增強清醒，還抑制猝倒和發(fā)作性異相睡眠，與莫達非尼聯(lián)用還具有顯著協(xié)同作用。這項概念驗證研究更發(fā)現(xiàn)了必妥利生明顯改善發(fā)作性睡病成人患者的EDS[2，6]，開創(chuàng)了其抗發(fā)作性睡病治療的先河。

清醒狀態(tài)是大腦進行所有高級認知活動的基礎。動物實驗發(fā)現(xiàn)與莫達非尼和精神興奮劑如安非他命不同，只有必妥利生的促醒效應伴隨有高級神經(jīng)活動(注意力、警覺和學習記憶等)所必須的皮層快節(jié)律增強[1-2，5]。此外，必妥利生還通過H3異身受體調(diào)控其他與認知相關的神經(jīng)遞質(zhì)(如ACh)的釋放(Fig 2)。值得一提的是，近年研究揭示必妥利生與sigma-1受體的親和力接近H3受體，目前已知sigma-1受體與學習和記憶等認知活動相關[9]。這些提示必妥利生不僅促醒，還能改善和增強警覺性和認知活動，而且，在動物模型和患者身上都觀察到促認知效應[2，5，10]。

此外，近年報道[11]莫達非尼可通過縫隙連接引發(fā)抗發(fā)作性睡病作用，本機制是否參與必妥利生的促醒或其他藥理作用尚待研究。

2 藥代動力學特點

必妥利生的藥代動力學呈線性關系，口服后吸收迅速，約3 h達血漿峰濃度，劑量與藥物吸收和血漿濃度成正比，范圍在每日9～36 mg之間，半衰期為10～12 h，應把握好治療時間窗優(yōu)化使用。一般每天晨起服一次，以改善白天清醒、警覺和認知，傍晚血漿水平一般會降低，從而最大限度地保證夜間睡眠。重復服藥5～6 d后，必妥利生達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，維持療效。個體化選擇合適劑量能保證持續(xù)用藥而無明顯外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。必妥利生在肝臟由CYP 2D6代謝，小部分由CYP 3A4代謝，代謝產(chǎn)物均無藥理活性，由腎臟排出(原形<2%)。肝腎功能不全可顯著改變其半衰期和血藥濃度，應減量或禁用。當其與強效CYP 2D6抑制劑或者誘導劑合用時，應調(diào)整劑量。(http：//www.ema.europa.eu/；https：//wakix.com/)。

3 臨床應用現(xiàn)狀：首選治療發(fā)作性睡病，潛在適應癥正在擴大

基于上述臨床前期和臨床II期[6]及近期臨床III期[12]研究，必妥利生被歐洲EMA(2016年)和美國FDA(2019年)推薦為治療成人發(fā)作性睡病患者EDS和猝倒的首選藥物。2021年擴大用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停引起的EDS。針對帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的EDS和認知障礙正在臨床研究中。

3.1 發(fā)作性睡病引發(fā)的EDS和猝倒發(fā)作性睡病(Narcolepsy)是一種致殘性終身睡眠障礙，多為兒童時期發(fā)病。典型癥狀為EDS和猝倒(肌張力突然喪失)，以及睡眠幻覺和夜間睡眠障礙。嚴重影響學習、生活、情緒及認知功能。目前認為該病由自身免疫性炎癥所致，主要用藥物對癥治療。包括：中樞興奮劑治療EDS、抗抑郁藥改善猝倒以及鎮(zhèn)靜催眠藥處理夜間睡眠異常。

必妥利生治療發(fā)作性睡病的療效主要取證于兩項以安慰劑和莫達非尼為對照的多中心研究，療程8周的結(jié)果均表明它改善EDS的療效與莫達非尼相似，顯著優(yōu)于安慰劑[12]。Szakacs等[13]對高頻率猝倒的發(fā)作性睡病患者進行了7周的治療，與安慰劑相比，必妥利生對EDS和猝倒均有顯著改善作用。而莫達非尼對猝倒無效[14]。動物實驗顯示長期應用H3受體反向激動劑可增強抗發(fā)作性睡病的作用[15]，Dauvilliers等證實了必妥利生能夠長期保持療效[16]。由于發(fā)作性睡病多發(fā)于兒童，必妥利生的兒科應用尤為重要。僅發(fā)表的一項研究顯示，幾位學齡期嚴重EDS的兒童服用其他中樞興奮藥無效后，使用必妥利生能維持清醒、減少猝倒、正常上學完成學業(yè)[17]。兒科III期多中心臨床試驗也將展示顯著治療效應(發(fā)表中)。

Fig 2 Schematic illustration summarizing cellular mechanisms involved in histamine- and pitolisant-induced enhancement of wakefulness and cognition via histamine H3 autoreceptor and heteroreceptor

3.2 阻塞性睡眠呼吸暫停引發(fā)的EDS阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種以睡眠過程中反復發(fā)生的上氣道松弛塌陷致阻塞為特點的慢性睡眠障礙。EDS是大多OSA患者就診的主訴，可導致認知功能和注意力下降。持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)是中重度OSA的一線療法，能顯著改善EDS，提高病人生活質(zhì)量。然而15%的OSA患者拒絕CPAP治療，20%～30%無法持續(xù)使用。Dauvilliers等對268例拒絕或者無法堅持CPAP的OSA患者進行了12周的治療后發(fā)現(xiàn)必妥利生組的EDS主客觀評估均明顯改善。Pépin等對244名堅持使用CPAP但依舊存在EDS的OSA患者進行12周治療也顯示患者接受必妥利生治療后主客觀EDS均明顯改善。然而Trotti對以上結(jié)論提出了不同看法，對于無法耐受CPAP治療的OSA患者使用必妥利生后改善了EDS癥狀，可能會更減弱其對使用CPAP的動力，增加并發(fā)癥風險。但目前臨床上使用獲準的促醒藥物(必妥利生、莫達非尼、solriamfetol)仍是改善OSA患者EDS，尤其CPAP療法欠佳或不耐受患者的安全有效治療手段。

3.3 帕金森病引發(fā)的EDS帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病，除典型的運動癥狀外，患者的非運動癥狀如睡眠、情緒和認知等障礙尤為突出。約75%有睡眠障礙的PD患者存在EDS，且EDS與患者的病程進展和生活質(zhì)量下降密切相關，逐漸成為PD的治療重點。在一項探索性單盲試驗中，26名PD患者接受必妥利生治療后EDS顯著改善。大多數(shù)繼續(xù)3個月的開放式治療，其EDS持續(xù)改善。在首批Ⅲ期臨床試驗中，必妥利生明顯改善PD患者的EDS和運動參數(shù)，還減少左旋多巴的每日劑量。目前必妥利生對PD患者EDS的療效已進入多中心臨床Ⅲ期試驗，主要挑戰(zhàn)為測定個性化劑量以應對病人不同程度的退行性變引起的EDS。

3.4 抗癲癇輔助治療癲癇(epilepsy)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球累及7 000多萬人，目前抗癲癇藥物不能完好控制病情。臨床前研究證據(jù)表明，中樞HA系統(tǒng)在調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性中起重要作用[18]，低水平的HA與癲癇發(fā)作和發(fā)病機制有關[19]。因此，組胺H3受體反向激動藥增強中樞HA釋放被認為是開發(fā)新型抗癲癇藥物的潛在途徑。事實上，包括必妥利生在內(nèi)的許多H3受體拮抗劑/反向激動藥已在動物模型和臨床試驗中顯示抗癲癇作用[20]。一項針對光敏性癲癇患者的早期臨床Ⅱ期研究揭示了必妥利生抗癲癇潛能。另一項針對局灶性耐藥性癲癇的臨床Ⅱ期研究中，1/3患者在接受必妥利生治療后的癲癇發(fā)作次數(shù)減少。由于患者人數(shù)較少，這項研究尚待大樣本證實，以判斷必妥利生治療癲癇的有效性和安全性。

3.5 改善神經(jīng)精神科疾患所致的認知障礙上述內(nèi)科疾病，還有精神分裂癥和阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)等均伴隨不同程度的皮層激活和認知障礙。鑒于腦組胺在促醒和促認知中的作用，H3受體拮抗劑/反向激動劑治療認知障礙的概念一直頗受關注[1-3，7]。早期的咪唑基H3受體拮抗劑ciproxifan增強小鼠的空間記憶和大鼠的記憶識別[21]。Thioperamide逆轉(zhuǎn)PD小鼠的記憶和睡眠障礙[22]，并通過調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)增生和抑制炎癥改善AD小鼠的認知障礙，還有助于β-淀粉樣蛋白清除[23]。非咪唑基H3受體拮抗劑ABT-288能增加大鼠皮質(zhì)中的HA、ACh和DA水平[24]，對AD和精神分裂癥患者的研究也似有陽性反應。GSK239512在動物模型和AD患者中均能改善注意力和記憶。所有這些使用拮抗劑/反向激動劑的臨床前研究對奠定H3受體作為改善認知靶點的概念難能可貴，然都止于臨床Ⅱ或Ⅲ期。

目前只有必妥利生一枝獨秀，進入臨床，故在改善認知治療中被寄予厚望。至此單獨針對認知障礙的必妥利生臨床試驗還較少，但已發(fā)表的研究均展現(xiàn)了較好前景。動物研究顯示必妥利生改善記憶[25]；它不僅可以提高大鼠前額葉皮質(zhì)的HA、ACh和DA水平，還能顯著增強貓和小鼠的清醒狀態(tài)及腦電圖的皮層快節(jié)律；在物體識別測試中，必妥利生改善了東莨菪堿誘導或自然遺忘小鼠的記憶缺陷[5]。臨床上必妥利生改善Prader-Willi綜合征患者的認知障礙和EDS[10]。一例合并發(fā)作性睡病的精神分裂癥病人在使用必妥利生3周后，其EDS和認知功能均有改善。必妥利生正被視為新型認知促進劑的候選藥物，基礎和大樣本臨床測試正在展開。

另外，能夠增加腦內(nèi)組胺能和膽堿能神經(jīng)傳遞的化合物應被視為最有前景的選項。比如，H3受體和膽堿酯酶的雙重抑制劑，即UW-MD-71劑量依賴性地增強記憶恢復并逆轉(zhuǎn)地佐西平誘導的大鼠記憶障礙[26]，有望用于AD。又如，H3受體兼并組胺代謝酶(N-甲基轉(zhuǎn)移酶，N-methyltransferase)、5-HT轉(zhuǎn)運蛋白或sigma-1受體的雙重抑制劑，也有望構(gòu)成新型的促認知劑[9，27]。

最后，由于H3受體獨特的藥理特性，使之成為近年開發(fā)中樞疾病藥物的重要靶標。有證據(jù)顯示拮抗H3受體可通過非組胺依賴性機制保護缺血性損傷，表明H3受體抑制可作為腦缺血的潛在治療手段[28]。此外，H3受體反向激動劑降低了飲酒和酒精誘導的位置偏好以及線索誘導的酒精恢復，這為治療酒精成癮和濫用提供了新思路[29]。

上述各提及的臨床研究還顯示必妥利生耐受性良好，偶有輕中度不良反應，主要為劑量較高所致，如失眠、頭痛、惡心、焦慮和易怒，且治療后未檢測到戒斷綜合征。目前暫無嚴重心腦血管不良事件及傷亡報道。尤其動物及人體實驗均未發(fā)現(xiàn)必妥利生的成癮性和濫用風險，這個特性明顯有別于經(jīng)典中樞興奮劑，后者不同程度地通過抑制多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白增加中樞多巴胺神經(jīng)傳遞，產(chǎn)生運動過度、行為致敏化、食欲不振、濫用和成癮。相比之下，必妥利生對紋狀體多巴胺、運動或食物攝入沒有影響，還減弱了莫達非尼或 solriamfetol引起的過度運動[30]。

4 小結(jié)和展望

綜上，必妥利生為組胺H3受體反向激動劑的促醒藥物，在歐美和其它一些國家投入臨床應用已數(shù)年，我國也即將引進。其靶標明確、機制新型，且高效安全，劑量適當可維持日間清醒，還增強大腦警戒性、改善認知。與安非他命或莫達非尼相比，必妥利生無成癮性，應成為有優(yōu)勢的非精神類管控藥，臨床能持續(xù)使用，不會像安非他命等中樞興奮劑引發(fā)過度行為興奮和認知功能減退造成安全事故。在未來研究中，有必要開展大樣本臨床試驗以探索必妥利生對認知缺陷為主的神經(jīng)精神疾病如AD的治療效果。同時，以必妥利生小分子藥為探針，研究組胺傳遞激活后的清醒和認知調(diào)控的新腦區(qū)及神經(jīng)環(huán)路，為睡眠和認知障礙精準治療開拓新的治療策略。