一例自身免疫性肝炎合并非酒精性脂肪肝男性患者6年診治隨訪

朱亭亭 茍悅 孫鑫 邢楓 劉坤 劉成海 顧宏圖

患者，男性，33歲，出生并居住于上海市崇明區。2014年5月18日，我院門診檢查：ALT: 60 U/L，AST: 31 U/L，TBiL: 33.25 μmol/L，腹部超聲示肝內脂肪浸潤，診斷為“非酒精脂肪肝”，予“復方甘草酸苷”及中藥湯劑(柴胡、黃芩、澤瀉、荷葉、垂盆草、雞骨草、枳殼、陳皮、甘草)治療后指標好轉。2014年10月12日，患者出現目黃，我院查血清肝功能：AST: 364 U/L、ALT: 669 U/L、TBil: 208.05 μmol/L，血清IgG:19.5 g/L(表1)，余指標未見異常，血清肝炎病毒學標志物及自身免疫性肝病抗體均陰性。既往否認糖尿病、高血壓、冠心病等慢性病史，2013年曾行疝氣手術，否認輸血史，否認藥食物過敏史，否認長期服藥史，否認飲酒史。查體：BMI: 31 kg/m2，全身皮膚黏膜及鞏膜輕度黃染，腹微膨，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，無蜘蛛痣及肝掌，雙下肢無腫。腹部超聲示肝脂肪浸潤，診斷為“急性黃疸型肝炎”，予谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、天晴甘美保肝降酶，思美泰、苦黃顆粒等對癥治療，肝功能明顯改善后出院。2014年11月17日再次出現上述癥狀，遂再次入院。BMI: 29 kg/m2，全身皮膚黏膜及鞏膜輕度黃染。肝功能：AST: 225 U/L、ALT: 735 U/L、TBil: 64.45 μmol/L，血清IgG：21.3 g/L(表1)，余正常。自身免疫性肝病抗體：ANA 1:100陽性，余同前無特殊。為明確病因，行肝組織穿刺活檢，肝組織病理見圖1。結合血清生化和肝組織病理結果，采用AIH綜合診斷積分系統(1999年)評分為16分：ALP與正常上限倍數/AST與正常上限倍數<1.5，2分；IgG與正常值之比在1.0～1.5，1分；ANA 1:100陽性，3分；肝炎病毒標志物陰性，3分；藥物史陰性，1分；平均乙醇攝入量<25 g/d，2分；肝組織界面性肝炎，3分；主要為淋巴-漿細胞浸潤，1分，故該病例明確診斷為AIH。予以潑尼松龍片單藥治療：初始劑量為60 mg/d，ALT復常后逐漸減量至15 mg/d維持，半年后患者癥狀平穩且復查轉氨酶指標仍維持在正常水平，逐漸調整劑量為5mg/d維持，隨訪至2017年8月，期間肝功能穩定。

治療4年后，患者于2018年12月3日入院行第2次肝活檢以明確是否達到停藥指征。入院時患者無明顯不適，但實驗室結果顯示肝功能異常，ALT 209 U/L、AST 76U/L、TBil 16 μmol/L等(表1)，自身免疫性肝病抗體均陰性，血清免疫球蛋白：IgG20.1 g/L。腹部超聲：脂肪肝浸潤。肝臟彈性超聲示：肝臟硬度6.3 kPa(F0)，脂肪衰減314 dB/m(重度)。查體：BMI 29 kg/m2，查體未見異常。遂再次行肝組織穿刺活檢，肝組織病理見圖2，符合典型NASH病理特征。再次采用AIH綜合診斷積分系統(1999年)評分為13分：ALP與正常上限倍數/AST與正常上限倍數<1.5，2分；IgG與正常值之比在1.0～1.5，1分；肝炎病毒標志物陰性，3分；藥物史陰性，1分；平均乙醇攝入量<25 g/d，2分；肝組織界面性肝炎，3分；主要為淋巴細胞浸潤，1分；其他改變(脂肪變)，-3分；對治療的反應-復發，3分，故診斷為可能的AIH合并NASH。予阿拓莫蘭、天晴甘平保肝抗炎，考慮糖皮質激素可加重NASH，故停用潑尼松龍，改用硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)50 mg/d治療，經治療后肝功能好轉出院，囑其調整飲食結構，控制體重，隨訪至今，肝功能未見明顯異常。

注：A、B：小葉內肝細胞彌漫疏松化，散在較多點灶狀壞死，匯管區中度淋巴細胞浸潤，可見少量漿細胞浸潤，匯管區輕中度界面炎(A：HE染色，40×；B：HE染色，200×)；C：匯管區及竇周輕度纖維化(Masson染色，100×)

注：A、B、C：小葉內肝細胞部分疏松化，散在點灶狀壞死，腺泡III區肝細胞明顯脂肪變性(大皰性脂肪變為主，約占樣量40%)，匯管區中度混合炎癥細胞浸潤(淋巴細胞為主，伴少量漿細胞及嗜酸性粒細胞)，部分匯管區輕度界面性炎，未見明確肝細胞花環結構，膽管及血管未見明確損傷(A：HE染色，20×；B：HE染色，100×；C：HE染色，200×)；D：匯管區及肝竇內膠原沉積(Masson染色，100×)

表1 患者血清肝功能及IgG變化一覽表

討論本例青年男性患者，體型肥胖，初診時BMI 31 kg/m2，超聲提示有肝內脂肪浸潤，但經抗炎利膽保肝治療后，肝功能仍反復異常，甚至出現ALT等升高幅度近10倍上限，行肝組織穿刺活檢發現患者肝內點灶狀壞死，肝細胞輕度微泡脂肪變，匯管區輕中度界面炎伴淋巴-漿細胞浸潤，NAFLD活動度積分(NAFLD activity score，NAS)為3分(肝細胞脂肪變1分，小葉內炎癥2分，肝細胞氣球樣變0分)，不支持NASH的診斷。無明顯可疑肝毒性藥物服用史，RUCAM評分2分，藥物性肝病診斷不成立。AIH綜合診斷積分系統(1999年)評分16分，診斷為明確的AIH，使用潑尼松龍治療，患者生化與免疫應答良好，提示診斷正確。然而，第二次肝活檢結果出人意料，不僅肝組織匯管區炎癥仍然有明顯中度界面炎、小葉內點灶狀壞死，且出現腺泡III區大泡性脂肪病變，肝細胞氣球樣變，竇周纖維化等典型的NASH病理特征，遂修正診斷為AIH合并NASH，改用免疫抑制劑AZA治療后好轉，隨訪至今，肝功能無明顯異常。回顧該患者的診療過程，考慮該患者AIH合并NASH的診斷正確，屬AIH的一種特殊合并類型。

研究發現，NAFLD或NASH患者可出現血清ANA的陽性，較一般人群陽性率明顯上升，并與肝臟組織學損傷明顯相關[1-3]。同樣，也有報道約10%的AIH患者常規自身抗體檢測呈陰性，而且血清IgG水平無異常[4]。然而，AIH與NASH的治療與預后均不一致，二者需要鑒別。在治療方面，AIH的常規方案中需要使用糖皮質激素；NASH治療以抗炎保肝、改善生活方式、控制代謝綜合征為主，由于大劑量或長期使用糖皮質激素會誘導肝細胞脂肪變性而加重NASH病情[5-6]，應慎用糖皮質激素。據報道，近1/4的成年人均有不同程度的NAFLD，其可作為基礎疾病合并見于其他許多疾病中[7]。存在AIH與NAFLD的特殊類型，與單純AIH患者相比，AIH合并NAFLD會因AIH的診斷滯后而延誤病情。此外，二者重疊發病，病情易進展至肝硬化，嚴重影響生存率[8]。因此，在臨床工作中，應仔細甄別AIH合并NAFLD的患者。

AIH合并NAFLD的診斷往往需要結合臨床、生化、影像學及組織學特征[9]，其在性別、年齡、肥胖程度、肝功能、肝纖維化進展程度、初次活檢肝硬化檢出率等方面與單純AIH患者相比均有明顯差異[10-11]。病理上，AIH急性發病常呈現小葉中央塌陷性壞死或中央靜脈周圍炎等特點，需注意與NASH區分；慢性損傷則表現為匯管區中重度界面炎，伴不同程度的淋巴-漿細胞浸潤以及穿入現象，肝細胞花環形成[12]。NASH多表現為腺泡III區肝細胞大泡性脂肪變性，散在性(主要為小葉性)炎癥和凋亡，肝細胞氣球樣變性，可伴隨肝竇周圍纖維化，但門管區炎癥較輕[13]，并且隨著NASH進一步進展，會出現肝細胞脂肪變性并不明顯，這一現象可能是“脂肪燃燒”后的結果[14]。除了病理上同時存在兩者的典型或不典型表現外，AIH合并NAFLD患者的門靜脈炎會較單純AIH患者嚴重[10]。此外，AIH合并NAFLD的診斷還需結合患者的基礎情況，如是否伴有代謝和心血管危險因素及并發癥，患者的自身抗體與免疫球蛋白，乃至基于激素的應答反應等做出綜合判斷。

目前對AIH合并NASH這一特殊類型的系統研究較少，且相關指南中未明確提出，尚缺乏系統的診療方案。因此，需重視對此特殊類型AIH的認識。盡管AIH在男性中發病較少見，但該青年男性患者的二次肝活檢AIH的診斷基本一致。首次肝活檢前患者已有明顯代謝綜合征，影像學也提示肝內脂肪浸潤，但組織學卻未發現NASH證據。主要原因可能有二：一是肝穿刺活檢樣本誤差，二是早期發病以炎癥為主，而脂肪變較輕，表現不典型，難以區分。第二次肝活檢目的在于評價激素治療效果，卻意外發現明顯的NASH表現，主要原因可能是患者本身的糖脂代謝紊亂及激素的副作用。肥胖、脂質代謝紊亂等危險因素會增加循環中游離脂肪酸的水平，促進肝臟葡萄糖轉換為脂肪酸，從而導致肝臟脂肪的過度沉積，進而促進NASH的發生[15-16]。糖皮質激素可緩解炎癥，但會抑制蛋白質的合成，致高脂血癥、葡萄糖耐受異常，加重代謝綜合征，引起肝內脂質含量升高，誘發大泡性脂肪性變，也會導致NASH的發生。所以，對于此類AIH合并NAFLD的患者，治療上應優先選擇硫唑嘌呤等免疫抑制劑治療。此外，該病例也提示我們治療前后兩次肝活檢在AIH診治過程中的價值，對于合并疾病的診斷、判斷預后和停藥具有重要的意義。

綜上，AIH與NAFLD缺乏特異性診斷標志物，鑒別診斷在臨床實踐中尤為重要，雖然實驗室和影像學檢查有助于明確診斷，但肝活組織檢查至今仍是診斷AIH、NAFLD及其重疊癥的金標準。早期診斷和個體化治療是控制疾病進展的關鍵，結合定期隨訪，根據病情需要靈活調整治療方案，延緩疾病進展，爭取病情逆轉。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。