以頑固性腹水為首發表現的POEMS綜合征1例

鄭彥希 陳榕 龔啟明 賴榮陶

患者，女性，務農，55歲，因“腹脹3個月余”入院。患者2021年5月20日因腹脹、下肢水腫就診于蘇州當地醫院，診斷為盆腔積液、子宮平滑肌瘤、肝囊腫、脾大、心包積液、HPV感染，行腹腔穿刺引流，癥狀改善不明顯。6月18日患者于蘇州大學附屬第一醫院行輸卵管、卵巢、腹膜、大網膜活檢，提示右輸卵管慢性炎癥伴擴張積水，予利尿劑治療后腹脹改善并自行停藥。停用利尿劑后患者再次出現腹脹，并持續加重，于7月12日前往蘇州市第五人民醫院就診，查T-SPOT陽性，完善結核相關檢查，腹腔穿刺病理提示無結核感染依據，繼續予利尿劑治療。8月14日患者因腹脹反復、不能平臥，就診我院感染科，門診以“腹腔積液(原因不明)”收治入院。患者否認慢性內科病史，否認煙酒史，否認家族性遺傳病史。

追問病史，患者發病前于2021年5月6日因眼瞼、雙下肢水腫，自覺“更年期”。在當地予中藥(藥方不詳)治療，服用中藥后眼瞼水腫癥狀改善，但出現腹脹癥狀，并持續加重，服用中藥14天后自行停服。自發病來，患者精神、飲食、睡眠欠佳，小便量較平時少，大便如常。

入院查體：體溫36.0℃，脈搏92次/min，呼吸20次/min，血壓130/95 mmHg。神志清，步入病房，自主體位。皮膚色深，無皮疹、皮下結節，杵狀指，全身淺表淋巴結未及明顯腫大。腹部膨隆，肝脾觸診不理想，移動性濁音陽性，雙下肢凹陷性水腫。四肢肌力、肌張力正常，觸覺、痛覺、振動覺正常，生理反射存在，病理反射未引出。

輔助檢查：上腹部MRI提示肝損改變，肝小囊腫，脾大，腹腔積液。門脈系統超聲、腹部MRA提示未見明顯異常。結合腹部MRI及MRA結果不考慮藥物相關肝小靜脈阻塞綜合征。血清腫瘤指標、免疫相關指標未見明顯異常。為繼續排除惡性腫瘤可能，完善PET-CT，提示：①骨盆、雙側股骨近段、部分脊柱及附件、雙側部分肋骨、雙側鎖骨、雙側肩胛骨、胸骨多發骨質密度不均勻減低伴高密度小結節影，骨盆明顯，代謝不高；②腹盆腔大量積液，代謝彌漫性輕度增高，腸系膜渾濁、增厚伴多發小結節影，部分代謝輕度增高，小腸壁部分水腫增厚，考慮炎癥可能；③肝脾腫大，肝內點狀鈣化灶；④全身各處皮膚及皮下軟組織水腫，代謝彌漫性輕度增高。完善腹水結核分枝桿菌未檢出。結合患者既往無肝炎病史，入科后排除藥物導致肝小靜脈阻塞綜合征，仍然考慮患者是否存在惡性腫瘤可能。繼續完善腹腔積液檢查，未見異常T、B、NK淋巴細胞群，未見異常漿細胞。TSH 22.9 μIU/mL、T3 0.85 nmol/L、FT3 2.09 pmol/L、FT4 8.94 pmol/L。β微球蛋白 5 652 ng/mL。血免疫固定電泳IgA(+)、λ(+)。追問病史，患者自訴長期務農，皮膚長期黝黑，繼續追問患者女兒，訴患者皮膚近期黝黑明顯，患者雖無周圍神經功能減退的表現，但結合患者外周血免疫固定電泳λ陽性、甲狀腺功能減退、多發骨質密度不均及皮膚色黑的特點，同時請血液科、內分泌科會診，明確有無POEMS疾病可能。兩科會診后建議完善脊柱全長片、骨髓穿刺、VEGF、肌電圖及內分泌激素檢查。脊柱全長片：頸椎生理曲度變直，脊柱輕度退行性改變，附見雙側髂骶骨及股骨多發斑片狀密度增高影。骨髓細胞活檢提示骨髓增生明顯活躍，漿細胞占0.5%，偶見三核、雙核漿細胞。肌電圖：外周神經功能減弱。VEGF 1 014.76 pg/mL。內分泌激素(皮質醇、生長激素、促腎上腺皮質激素、性激素)未見明顯異常。綜合考慮POEMS綜合征，09月18日起行PCD聯合治療(硼替佐米2.1 mg d1、4、8、12，地塞米松40 mg d1～4，環磷酰胺1 212 mg d1)，輔以補充甲狀腺素、保肝、護胃等對癥治療，腹腔積液明顯減少。

討論POEMS綜合征是一組多系統累及的單克隆漿細胞病，典型的臨床表現包括多發性周圍神經病(polyneuropathy，P)、臟器腫大(organomegaly，O)、內分泌失調(en-docrinopathy，E)、單克隆蛋白(mprotein，M)、皮膚改變(skinchanges，S)[1]。除上述五大癥狀外，多漿膜腔積液、體質量下降、骨硬化性損害等均是POEMS的常見臨床并發癥。在實際診療過程中，常因首發癥狀不一、臨床癥狀多樣，較為隱匿，在診斷上存在一定困難，容易誤診、漏診。過去該病在日本報道較多，一項調研顯示日本的發病率在0.3/10萬[2]，而近年來在中國、印度等國家臨床報道日益增多。本文以腹水為首發癥狀的POEMS患者為例，結合既往文獻對該病的發病機制、臨床表現、診療方案進行分析，以加深臨床醫生對該病的認識。

POEMS綜合征發病中位年齡為60歲，男性多于女性。POEMS最新診斷標準在2019年由Dispenzieri修訂，即滿足兩個強制性主要標準(周圍神經病變和單克隆漿細胞增殖性病變)、一個主要標準(Castleman病、硬化性骨病、血清VEGF水平升高)和一個次要標準(器官腫大、血管外容量負荷增加、內分泌系統紊亂、皮膚改變、視乳頭水腫、紅細胞增多/血小板數目增多)。其他癥狀及體征還包括杵狀指、體質量減輕、肺動脈高壓、血栓性疾病、腹瀉、維生素B12缺乏等[1]。本例患者以腹腔積液為首發表現，入院后行影像學檢查、腹腔穿刺術明確腹水性質，排除肝硬化、門脈高壓、惡性腫瘤、藥物性、結核、心源性、腎源性等引起的腹腔積液。患者雖無周圍神經病變的癥狀，但存在甲狀腺功能減退、VEGF升高、杵狀指、皮膚色深。影像學提示多處骨質破壞、脾臟腫大，血清學及骨髓活檢結果提示單克隆漿細胞增殖，肌電圖提示周圍神經病變，符合POEMS診斷。

POEMS的發病機制尚不明確，可能與VEGF(血管內皮生長因子)、炎性因子的升高有關[3]。VEGF是調控血管生成和微血管通透性的重要調控因子，由成骨細胞及骨髓來源細胞分泌，其中也包括漿細胞。VEGF的過度表達導致血管通透性增加、新生血管生成，從而引起多漿膜腔積液、臟器腫大、外周神經損傷等。亦有研究表明VEGF>1 200ng/L診斷POEMS的特異度為90%、靈敏度為84%[4]。而促炎因子，如IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子升高引起炎癥反應、神經脫髓鞘改變，導致神經性水腫等POEMS的臨床癥狀[5]。這也解釋了該病例反復腹腔積液的原因。

POEMS作為多系統受累的全身性疾病，治療上需要多學科協同治療，除了針對單克隆漿細胞病的化學治療，還有腹水的利尿治療、甲狀腺功能減退的內分泌治療、外周神經病變的康復治療等。針對疾病本身的治療可根據受累程度分為局部放療及全身治療[1]。自體外周血造血干細胞移植(ASCT)是目前應用廣泛、療效顯著的治療方案之一，雖然與其相關的病死率接近1/10[1]，但對外周神經病變緩解率達到95%，5年無進展生存率可達75%[6-7]。免疫調節劑可降低VEGF水平，沙利度胺有神經毒性，患者耐受性差，可能增加患者外周神經癥狀；來那度胺神經毒性較沙利度胺弱，聯合地塞米松療效較好，對性腺功能減退有明顯改善作用[8]。硼替佐米是一種蛋白酶抑制劑，可抑制單克隆漿細胞、VEGF和炎癥因子的生成和表達，研究表明其聯合地塞米松治療的臨床效果較好。該病例采用PCD(硼替佐米+環磷腺苷+地塞米松)方案，治療后病情改善。

POEMS綜合征表現多樣、進展隱匿，不易引起患者重視。該病首發臨床表現以外周神經癥狀多見，也可出現多漿膜腔積液，但其他臨床特點作為首診表現的較少，易導致漏診、誤診。因此在針對頑固性腹水為主要表現的患者診治過程中，在排除肝源性、藥物性、心源性、腎源性、結核性等常見疾病外，還應考慮單克隆漿細胞病，例如POEMS綜合征的可能。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。